丙戊酸镁治疗偏头痛有效性和安全性的Meta分析

杜文兵，罗远带，甄丽芳，黄福开，邵 杰，尚 颖，刘亚丽

偏头痛是临床常见的慢性神经血管性疾患之一［1］。世界卫生组织（WHO）发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年进行排列，偏头痛位列第19位，并将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病［1］。丙戊酸镁是丙戊酸类抗癫痫药，能通过提高脑内γ－氨基丁酸的水平而发挥中枢性抑制作用，但丙戊酸镁防治偏头痛尚缺乏大样本的系统研究。因此，有必要对丙戊酸镁治疗偏头痛的有效性和安全性进行Meta分析，为临床合理应用丙戊酸镁防治偏头痛提供高质量的证据。

1 资料与方法

1．1 纳入和排除标准 随机对照试验（RCT）。偏头痛诊断符合Ad Hoc头痛分类委员会标准或1988年国际头痛协会头痛分类委员会标准等公认、权威的诊断标准。实验组单用丙戊酸镁或丙戊酸镁加安慰剂治疗，0．2g／d～1．2g／d，疗程3个月或12周；对照组单用偏头痛常用治疗药物或常用治疗药物加安慰剂治疗，常规剂量，疗程3个月或12周。预期获得的结局判定指标公认、权威，且包括丙戊酸镁的有效性和安全性评价。

1．2 检索策略 在 Cochrane Library、Pubmed、Medline、中国生物医学文献数据库、维普数据检索平台、知网数据检索平台和万方数据检索平台检索2012年11月之前相关文献。

英 文 检 索 词：migraine、hemicrania、cephalagra、megrim、magnesium valproate和valproate magnesium；中文检索词：偏头痛和丙戊酸镁。以上检索词作为主题词、自由词，运用逻辑符、范围算符等制定检索式。

1．3 质量评价和资料提取 由两位评价员独立进行资料检索、质量评价和资料提取，并交叉核对结果。采用修改后Jadad量表评价标准进行文献质量评价：①随机序列产生情况；②随机化隐藏情况；③盲法使用情况；④撤出与退出情况。按评价标准的满足情况进行文献分类，1分～3分视为低质量文献，4分～7分视为高质量文献。如遇分歧由2名评价员讨论解决，必要时由第3位研究人员协助解决。

1．4 统计学处理 采用Stata 11．0软件进行结果分析，以效应量比值比（OR）作为分析统计量，以95%可信区间（CI）表示。使用χ2检验进行异质性分析（检验水准为α＝0．10），若实验结果存在异质性（P≤0．10），采用固定效应模型进行数据合并分析，反之则采用随机效应模型。潜在的发表性偏倚采用漏斗图（Begg秩相关检验和Egger线性回归检验）进行分析。

2 结 果

2．1 纳入文献的特点 共检出相关文献24篇，其中两篇未获得原文。经初步筛选，排除11篇未获原文、综述、重复、非临床及研究目的与本研究无关的文献；经阅读全文排除5篇实验组未单用丙戊酸镁或丙戊酸镁加安慰剂治疗，3篇未使用随机分组方法，1篇未设置对照组的文献。最终4篇文献纳入本研究，全部为中文文献。

符合要求的4篇文献共纳入患者331例，男110例，女221例，实验组188例，对照组143例，患者的年龄、性别和偏头痛发作特点等基线资料都具有可比性。4篇文献中1篇采用Ad Hoc头痛分类委员会诊断标准，1篇采用1988年国际头痛协会头痛分类委员会诊断标准，1篇采用Ad Hoc头痛分类委员会诊断标准和1988年国际头痛协会头痛分类委员会诊断标准，还有1篇采用《神经病学》教材所载的诊断标准。4篇文献中实验组3篇单用丙戊酸镁治疗，1篇采用丙戊酸镁加安慰剂治疗；对照组两篇单用苯噻啶治疗，1篇采用苯噻啶加安慰剂治疗，还有1篇采用吲哚辛片治疗。4篇文献中两篇结局判定指标相同（基本控制、显效、有效和无效），1篇结局判定指标采用治愈和无效判定，还有1篇采用头痛指数、每月发作频度和发作持续时间判定治疗前后及实验组和对照组之间的疗效。4篇文献中3篇报道了实验组和对照组各种不同程度的副作用及具体的例数，1篇未提及副作用。纳入文献的特点见表1。

2．2 纳入文献的质量 4篇文献中所进行的4项研究都在国内进行，其中1篇采用了多中心协作研究；4篇文献中1篇说明用计算机产生随机数字，3篇未描述随机分配的方法；4篇文献是否采用随机化隐藏不清楚；4篇文献中1篇盲法恰当，采用了完全一致的安慰剂片方法，3篇盲法不恰当；4篇文献中1篇提到有18例患者退出实验，并描述了具体理由，3篇未提及撤出或退出的患者或理由；按照修改后Jadad量表评价标准，4篇文献中3篇属于低质量文献，1篇属于高质量文献。纳入文献的质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2．3 有效性和安全性分析

2．3．1 有效性分析 4篇文献中1篇疗效判定指标为计量资料，分别报道了实验组和对照组治疗前及治疗后1个月、2个月、3个月头痛指数、每月发作频度、发作持续时间，实验组治疗1个月、2个月、3个月头痛指数与治疗前和对照组比较均有统计学意义，实验组治疗2个月、3个月每月发作频度和发作持续时间与治疗前和对照组比较均有统计学意义；3篇疗效判定指标为计数资料，以总有效率和无效率为评价指标作Meta分析。Meta分析：异质性检验χ2＝4．90，P＝0．086，I2＝59．2%，具有异质性，采用随机效应模型；结果示实验组和对照组的疗效比较无 统计学意义［OR＝1．794，95%CI（0．343，9．374），Z＝0．69，P＝0．488］；发表性偏倚检验，Begg秩相关检验Z＝1．04，P＝0．296，Egger线性回归检验t＝－3．76，P＝0．165，表明不存在发表性偏倚。丙戊酸镁治疗偏头痛有效性的Meta分析结果见表2。

表2 丙戊酸镁治疗偏头痛有效性的Meta分析结果

2．3．2 安全性分析 4篇文献中1篇未提及副作用，3篇的副作用报道结果采用计数资料，Meta分析：异质性检验χ2＝0．81，P＝0．667，I2＝0．0%，没有异质性，采用固定效应模型；结果示实验组和对照组的副作用无统计学意义［OR＝0．697，95%CI（0．405，1．198），Z＝1．31，P＝0．192］；发表性偏倚检验，Begg秩相关检验Z＝1．04，P＝0．296，Egger线性回归检验T＝－2．31，P＝0．260，表明不存在发表性偏倚。丙戊酸镁治疗偏头痛安全性的Meta分析结果见表3。

表3 丙戊酸镁治疗偏头痛安全性的Meta分析结果

3 讨 论

所纳入的4篇文献疗效判定指标不一致，1篇采用计量资料，结果显示丙戊酸镁治疗偏头痛的疗效优于对照组；3篇采用计数资料，Meta分析结果显示丙戊酸镁治疗偏头痛的疗效与对照组比较统计学意义。综合4篇文献，说明丙戊酸镁能够有效治疗偏头痛。所纳入4篇文献中1篇未提及副作用，3篇副作用采用计数资料，Meta分析结果显示丙戊酸镁治疗偏头痛的副作用与对照组比较无统计学意义。

所纳入的4篇文献综合分析结果显示，丙戊酸镁能够有效治疗偏头痛且安全性较好，但是还存在诸多不足之处。所纳入的4篇文献大多研究质量较低，且多为小样本研究；大多未描述如何进行随机分组及隐藏，可能导致较大的选择性偏倚；大多未采用盲法，可能导致较大的测量及报告偏倚；大多未报告失访人数和失访原因，不能评估失访偏倚；纳入的文献数量有限，不能进行敏感性分析以确定分析结果的可信度。因此，目前说明丙戊酸镁治疗偏头痛有效性和安全性的证据还不够充分，尚需进行设计合理，执行严格、多中心、大样本、随机双盲对照试验以便更准确全面的对丙戊酸镁治疗偏头痛的有效性和安全性进行评估。

［1］ Goadsby PJ．Recent advances in the diagnosis and management of migraine［J］．BMJ，2006，332（7532）：25－29．

［2］ 于法彦，周增杰，王玉凤，等．丙戊酸镁与苯噻啶对偏头痛的疗效比较［J］．新药与临床，1996，15（6）：347－348．

［3］ 兰庆榜，杨诚．丙戊酸镁治疗偏头痛临床观察［J］．右江民族医学院学报，1999，21（4）：639．

［4］ 陆森．丙戊酸镁防治偏头痛51例［J］．医药导报，2000，19（4）：343．

［5］ 杨晓苏，杨期东，谭利民，等．丙戊酸镁防治偏头痛的随机双盲对照研究［J］．中国医院药学杂志，2005，25（7）：649－651．