丁苯酞软胶囊对急性脑梗死血流动力学的影响

尹春丽，王耀伍，王丽英

（河北医科大学附属唐山市工人医院：1.神经内科；2.神经外科 063000）

近年来，随着对急性缺血性脑血管病病理生理研究的深入以及影像学的迅猛发展，利用CT灌注成像（cerebral perfusion imaging，CTP）评价急性脑缺血程度，显示缺血半暗带，已成为国内外研究的热点［1－3］。丁苯酞软胶囊是国家一类新药，其动物试验及临床药理研究显示其有改善缺血脑灌注，保护线粒体的作用。本试验是利用CTP从影像学脑血流动力学指标的变化，判定丁苯酞软胶囊对缺血脑组织的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年8月至2010年12月就诊于本院神经内科及急诊科的急性脑梗死患者，诊断符合第4届全国脑血管病学术会议修订标准［4］，发病时间6h内临床判定为急性大脑半球脑梗死，经头CT检查排除出血后，分成试验组和对照组。试验组62例，其中男32例，女30例，年龄45～78岁，平均（55.94±8.35）岁；对照组60例，其中男28例，女32例，年龄48～77岁，平均（53.50±9.21）岁。试验组患者平均就诊时间为（4.45±1.15）h，对照组患者平均就诊时间为（4.40±1.18）h。两组性别、年龄及平均就诊时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 患者知情同意后，立即行头部CTP检查，采用西门子产64排螺旋CT机在大脑主干层面进行连续扫描，同时经肘前静脉注射非离子型对比剂欧乃派克（300mg／mL）15～20mL。各组均延时20s，扫描间隔1s，扫描时间1s。两组患者均常规予以拜阿司匹林口服抗血小板聚集，丹红注射液静脉滴注（菏泽步长制药有限公司40mL加0.9%氯化钠或5%葡萄糖250mL）活血通络治疗，试验组在此基础上加用丁苯酞软胶囊0.2g口服，每6小时1次。治疗12h后复查CTP情况。

1.3 图像处理 剔除首次CTP检查无异常、无法测量异常者及依从性差者。将数据传输到工作站，使用Brain Perfusion软件包进行后处理。得到一系列脑灌注参数图，包括脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）参数图。由两名有经验的神经影像诊断医生分别对这些图像进行分析，在各参数的伪彩图上调节阈值，形成目测最敏感的灌注异常区，再共同阅片，对灌注异常区达成一致意见。取灌注图中病变范围最大的层面进行测量。以CBV参数图上血流明显下降区作为缺血中心区，以CBF／CBV不匹配区作为缺血边缘区－即缺血半暗带，分别于缺血边缘区及缺血中心区手工勾画ROI，分别测量相应区的CBF、CBV、MTT、TTP值。记录各区内各灌注参数的平均值。两次检查层面选择及图像处理方式保持一致。

表1 两组患者治疗前后缺血中心区CTP灌注参数比较（±s）

表1 两组患者治疗前后缺血中心区CTP灌注参数比较（±s）

治疗前治疗后组别CBF CBV MTT TTP试验组（n＝62） 17.38±11.73 33.13±12.30 301.40±130.26 147.38±22.98 17.63±11.79 33.40±12.39 301.14±12 CBF CBV MTT TTP 9.85 147.38±22.41对照组（n＝60） 17.70±10.59 35.43±11.65 305.25±95.25 152.26±22.69 17.98±10.87 35.14±11.81 304.50±94.50 152.37±23.97

表2 两组患者治疗前后缺血边缘区CTP灌注参数比较（±s）

表2 两组患者治疗前后缺血边缘区CTP灌注参数比较（±s）

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01，与试验组比较。

治疗前治疗后组别CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP＊＊试验组（n＝62） 47.65±12.87 63.02±12.94 134.38±22.85 130.84±15.65 83.41±10.34 74.66±17.10 108.91±5.23 108.86±7.71对照组（n＝60） 48.71±13.56 65.92±19.04 135.88±23.86 130.34±14.86 63.19±13.84＊＊63.73±15.11＊ 113.47±7＊ 115.21±4.32

表3 试验组患者治疗前后CTB灌注参数的组内比较（±s）

表3 试验组患者治疗前后CTB灌注参数的组内比较（±s）

＊＊：P＜0.05，与治疗前比较。

缺血中心区缺血边缘区时间CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP治疗前 17.38±11.73 33.13±12.30 301.40±130.26 147.38±22.98 47.65±12.87 63.02±12.94 134.38±22.85 130.84±15.65治疗后 17.63±11.79 33.40±12.39 301.14±129.85 147.38±22.41 83.41±10.34＊＊74.66±17.10＊＊108.91±5.23＊＊108.86±7.71＊＊

表4 对照组患者治疗前后CTD灌注参数的组内比较（±s）

表4 对照组患者治疗前后CTD灌注参数的组内比较（±s）

＊＊：P＜0.05，与治疗前比较。

缺血中心区缺血边缘区时间CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP治疗前 17.70±10.59 35.43±11.65 05.25±95.25 152.26±22.69 48.71±13.56 65.92±19.04 135.88±23.86 130.34±14.86治疗后 17.98±10.87 35.14±11.81 304.50±94.50 152.37±23.97 63.19±13.84＊＊63.73±15.11 113.47±7.00＊＊115.21±4.32＊＊

2 结 果

2.1 CT情况 试验组常规CT检查12例有非责任区病灶（19%），4例患者CT检查提示有早期脑梗死征象（6%），表现为病灶区密度轻度减低，脑沟消失。62例患者CTP检查均提示责任区异常灌注改变，表现为MTT、TTP延迟，CBF降低，CBV正常或降低。对照组常规CT检查8例有非责任区病灶（13%），2例患者CT检查提示有早期脑梗死征象（3%）。60例患者CTP检查均提示责任区异常灌注改变。

2.2 CTP示各灌注参数情况

2.2.1 治疗前 缺血中心区及边缘区各灌注参数试验组与对照组比较差异均无统计学意义（表1、2）。

2.2.2 治疗后 试验组及对照组治疗前后缺血中心区各灌注参数比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示缺血中心区脑组织损伤已不可逆。试验组治疗后缺血边缘区CBF、CBV较治疗前升高，MTT、TTP较治疗前缩短，治疗前后各灌注参数比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗后缺血边缘区CBF较治疗前升高，MTT、TTP较治疗前缩短，治疗前后各灌注参数比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后缺血边缘区灌注均有改善（表3、4）。治疗后缺血中心区试验组与对照组比较差异无统计学意义，缺血边缘区试验组较对照组CBF、CBV升高，MTT、TTP缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示丁苯酞治疗组患者缺血边缘区脑灌注较对照组改善明显。

3 讨 论

本研究中122例患者仅6例CT显示有脑梗死早期征象，其余116例均未见功能区病变，但CTP检查122例患者均有与临床症状相对应的脑灌注异常区。Wintermark等［5］研究认为，CTP发现灌注异常的敏感性为90%，特异性为100%。而Nabavi等［6］研究发现CBF参数图对脑缺血程度判断的敏感性为93%，特异性98%。就具体指标而言，CBF对判断脑缺血具有较高的敏感性和特异性；CBV的敏感性较低，特异性较高；MTT特异性较低，敏感性较高，是CBF良好的辅助诊断指标。利用CTP能够显示急性缺血后脑灌注异常区，并区分其中可逆性脑组织损伤（缺血半暗带）与不可逆性脑组织损伤（梗死区）。Wintermark等［7］研究指出，CBV值下降与最终梗死体积具有良好的相关性（r＝0.82），并且观察到CT灌注成像参数图缺血面积大于最终梗死面积，并发现轻、中度脑缺血患者CBF图异常面积大于CBV和TTP图，勾画出脑梗死中心区与半暗带区，并经MR灌注成像证实，早期CBV下降的程度与随后的梗死程度一致。因此提出了CBF／CBV不一致的概念，它与PWI／DWI不一致一样，是一种显示梗死中心与缺血半暗带的良好指标。因此本试验以CBV参数图上血流明显下降区域作为缺血中心区，以CBF／CBV不匹配区作为缺血边缘区，即缺血半暗带区。急性脑梗死后，梗死灶中央神经元坏死，边缘区尚有未死亡的缺血半暗带，缺血半暗带在时间和空间上是一动态的过程，若缺血持续，边缘区大部分细胞坏死，中心区逐渐扩大；若缺血情况得以改善，则缺血半暗带得以恢复，最终梗死范围缩小。治疗脑梗死有效的方法就是恢复血供，挽救濒死脑组织。本研究中无论试验组、对照组缺血中心区脑组织灌注均无明显改变，表明脑组织已坏死，不可逆。而缺血边缘区两组均有改善，故抢救缺血半暗带是治疗的关键。试验组要明显好于对照组，提示丁苯酞软胶囊能明显改善缺血边缘区脑灌注，明显恢复缺血边缘区的脑血流。

丁苯酞软胶囊为国家一类新药，是左旋芹菜甲素人工合成的消旋体，药效学研究显示，该药可以阻断缺血性脑卒中导致的脑损伤的多个病理环节，明显缩小局部脑缺血的梗死面积，减轻大脑水肿程度，改善大脑的能量代谢，促进脑缺血区域的微循环及脑血流量，有效抑制脑血栓的形成及血小板的聚集。该药能降低花生四烯酸的含量，升高脑血管内皮一氧化氮和前列腺素2水平，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基，提高抗氧化活性。徐皓亮等［8］研究显示，丁苯酞预防和治疗给药均可增加大脑中动脉阻断（MCAO）后脑微动脉管径和血流速度，改善软脑膜微循环。有学者发现丁苯酞能增加正常大鼠和MCAO后纹状体的脑血流，预防和治疗给药都能使MCAO后减少的rCBF明显增加［9］。且能促进缺血脑组织血管内皮生长因子（VEGF）的表达，增加病灶周围血管数量［10］，激发脑血流储备、结构储备，有效改善缺血区低灌注。崔丽英等［11］对丁苯酞软胶囊治疗急性缺血性卒中的随机双盲对照研究的临床实验报告中显示，丁苯酞软胶囊能明显改善神经功能缺损程度。临床情况的改善能间接反映缺血脑组织的血流恢复情况。CTP检查通过监测治疗前后的脑血流动力参数的变化，判断脑组织血流恢复程度，为临床评价疗效提供可靠依据。

本研究从影像学角度，评价并验证丁苯酞软胶囊对急性脑梗死患者，改善缺血半暗带区低灌注，恢复脑血流的作用，为缺血性脑血管病的治疗提供新的方向，并为临床疗效判定提供依据与指导。

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