植入用缓释氟尿嘧啶治疗进展期胃癌安全性及效果观察

杨 春，李 平，张 伟，王 康

(四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科，四川成都610072)

胃癌的腹腔化疗是术后综合治疗的一种方法，也是杀灭腹腔脱落癌细胞(exfoliated cancer cell，ECC)，防止局部复发主要手段之一。我院2011年8月至2012年2月对进展期胃癌患者实施缓释5-氟尿嘧啶术中腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)，安全有效，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年8月至2012年2月我科收治的96例患者，术前病理均确诊为胃癌，分为治疗组和对照组各48例。治疗组男32例，女16例;年龄33～82岁，平均56岁;病理类型:高分化腺癌21例，低分化腺癌15例，印戒细胞癌12例;临床分期:II期23例，III期25例。对照组男30例，女18例;年龄27～76岁，平均53岁;病理类型:高分化腺癌22例，低分化腺癌17例，印戒细胞癌9例;临床分期:II期28例，III期20例。两组性别、年龄、病情分期等各方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有入组患者入院后行常规系统检查，均行胃癌根治术(D2)。治疗组:手术完毕后用43℃蒸馏水2000 ml浸泡腹腔5 min吸除，将总量800 mg植入用缓释5-氟尿嘧啶(商品名:中人氟安，芜湖中人药业有限公司生产，规格0.1 g)放置在已经裸化的胃左动脉、肝固有动脉、腹腔干、脾动脉根部、腹主动脉和左肾相邻处以及胰腺的前面，相当于第7、8、9、11、16 淋巴结所在部位，每一个植药点剂量100～150 mg，两个植入点之间的距离大于3 cm，吻合口部位不放置药物。对照组:使用传统方法，手术完毕后用43℃蒸馏水2 000 ml+5-氟尿嘧啶2000 mg浸泡腹腔5 min。

1.3 观察项目 ①术后并发症:化学性腹膜炎，患者有腹膜刺激症状如明显腹痛、腹胀伴有腹肌紧张、发热和血白细胞升高等表现;经细菌学证实的切口感染和/或裂开;吻合口漏;腹腔脓肿;术后早期粘连性肠梗阻;盆腔积液。②化疗不良反应:严重的消化道反应，包括排除其他原因引起的不能忍受的恶心、反复呕吐、明显厌食等症状;骨髓抑制，外周血白细胞(WBC)＜4.0×109/L，红细胞(RBC)＜3.5×1012/L，血小板(PLT)＜100×109/L;肝功能异常，包括血胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶等指标2项或2项以上异常;肾功能异常，血尿素氮、肌酐1项或2项高于正常。血常规和肝肾功能于手术后每三天复查一次直至出院。

1.4 统计学方法 使用SPSS 11.0软件包进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后并发症发生情况 两组术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。3例出现伤口感染均为合并糖尿病患者，4例伤口局限性渗出，细菌培养未发现细菌生长，考虑脂肪液化;4例不完全性肠梗阻中治疗组1例和对照组3例均为再次手术。

表1 两组术后并发症发生情况 (n)

2.2 两组生化指标、住院天数及不良反应情况 两组术后ALT、WBC与术前比较均有显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，两组住院天数差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。所有患者未见明显消化道反应、骨髓抑制等不良反应，均顺利出院。3例患者出现轻度转氨酶升高，一周后下降至正常。其他患者无腹腔相关并发症和化疗不良反应的发生。

表2 两组生化指标及住院天数比较

3 讨论

3.1 胃癌早期化疗的必要性 胃癌患者的主要死亡原因是肿瘤的复发和转移，资料显示胃癌治疗失败的病例中高达53%的患者仅有局部复发而无远处转移［1，2］。胃癌浸及黏膜下层易出现淋巴结转移，浸及浆膜后易出现腹腔种植转移。所以，如何减少胃癌术后腹腔转移和复发是改善预后的关键。临床治疗中虽然通过规范化的根治性手术，切除原发病灶，清扫区域淋巴结，但易存在肿瘤细胞残留及血液肿瘤细胞微转移，欲提高患者3年、5年生存率，需术后早期化疗杀死外科医生难以清扫的残留肿瘤细胞。研究表明在原发肿瘤病灶切除后24 h内残留癌细胞就会发生动力学改变，呈现加速增值的态势，1周后即可增长为肉眼可见的肿瘤病灶，因此术后早期化疗是杀灭肿瘤细胞最理想的时间。

3.2 IPC的优缺点 近年来，针对胃癌新辅助化疗，晚期胃癌化疗的研究不断深入，并取得一定的进展［3，4］。在注重全身综合治疗的同时，IPC得到了越来越多的关注。传统IPC多采用化疗药物的水溶剂，如氟尿密啶和铂剂等，结合温热灌注的方法，在手术关腹前和手术后1周开始实施，每周一次，共3～4次［5，6］。提高IPC 疗效的关键在于:早期应用;保持局部较高的药物浓度而全身不良反应低;维持药物较长的作用时间。5-氟尿嘧啶的疗效有明显的时间依赖性，即作用时间越长疗效越好。氟尿嘧啶等稀释液进行腹腔温热灌洗或置腹腔化疗泵术后腹腔滴注化疗是目前胃癌术后主要的IPC手段，其优势在于可以达到较高的局部药物浓度并且全身不良反应较小。但其缺陷也很明显:①由于氟尿嘧啶水溶剂在腹腔内有效作用时间太短，仅为6～8 h，一次给药难以达到满意的疗效。②化疗药物在腹腔内的治疗效果与肿瘤大小有很大的相关性，由于化疗药物从表面渗透入肿瘤的深度有限，因此当肿瘤＞0.5 cm时，腹腔化疗效果就会受到很大影响［7］。③化疗泵的长期放置容易引起感染，而且由于化疗泵导管周围窦道形成等原因会影响药物扩散，无法起到腹腔化疗的作用。如何有效地提高化疗药物的作用时间就成为IPC研究的一个新热点。

3.3 植入用缓释氟尿嘧啶的优点和方法 近年来一种新型的植入用缓释氟尿嘧啶制剂得到重视［8～10］。植入用缓释氟尿嘧啶为氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，其氟尿嘧啶的缓慢释放可持续15天以上，可以在术中第一时间、方便地将药物给到任一可能有肿瘤细胞残留的部位，能够在给药区域较长时间稳定维持较高的药物浓度，有利于杀死手术中没有切除的亚临床病灶、微小转移灶以及腹腔内的游离癌细胞。植入用缓释氟尿嘧啶具有缓释和靶点的双重特性，对于肉眼可见病灶可以用植入针将药物直接植入到肿瘤内部，其在肿瘤内有效药物浓度扩散半径约为3～6 cm，是一种理想的局部化疗制剂。其优点在于:释药期长达240 h，作用持久。经靶位植入后，局部组织浓度高，药物浓度对作用时间之积分AUC是外周血的数十到近千倍，故可大大提高疗效，减轻全身不良反应。一次性完成植入，操作简单，患者易于接受。组织内扩散能力强，扩散半径达3～6 cm，提高了药物的接触面积。腹腔相关并发症少，安全性好。

在术中植入氟尿嘧啶植入剂方法上，我们采用点播、散播和点播散播相结合的方式，旨在使药物有效的接触可能残留癌细胞的部位。对于有淋巴结肿大的邻近有浸润的组织、腹膜，在清扫后，在其部位点播植入;对于无淋巴结肿大，已浸润浆膜层，以散播植入;吻合口是复发的重要部位，以散播为主;本组织吻合口附近散播48例，均未出现吻合口漏和吻合口出血等并发症。同时我们注意在吻合口及裸化的血管附近散播的浓度控制在50 mg，并保持距离它们3 cm，进展期胃癌根治切除淋巴结后，在易转移区域淋巴结部位如胃左、右动脉，胃网膜左右动脉根部，胰体尾上下，行点播植入，肝右叶表面，瘤床进行散播植入。全组48例胃癌第26组淋巴结均未清扫，15例行腹主动旁植入。

本研究通过对48例进展期胃癌患者，实施术中植入缓释氟尿嘧啶进行IPC，具有早期大剂量、高浓度化疗药物的冲击作用，还可以维持相对较长的药物作用时间。结果显示，对于中晚期患者，该方法有明显的疗效，且具有良好的耐受性，并初步观察手术后的腹腔相关并发症和化疗不良反应的发生情况，表明手术中使用缓释氟尿嘧啶进行IPC是一种简单、安全的化疗方法，但由于病例数较少、随访时间短，其安全性评估和治疗效果评价，有待进一步探讨和深入研究。

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