α－硫辛酸、前列腺素E1、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察1）

卢 斌，许一新，崔焕焕，马 健，王 坚

微血管病变、神经营养障碍等因素有关，临床上常用改善微循环、神经修复等药物治疗，效果并不满意。近些年研究发现长期高血糖导致氧化应激损伤是包括DPN在内的多种糖尿病慢性并发症的共同机制，改善氧化应激状态能有效防治糖尿病慢性并发症［1，2］。α－硫辛酸作为一种强有力的抗氧化剂，临床应用越来越广泛。我院应用α－硫辛酸联合前列腺素E1、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变取得很好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年3月—2012年9月在我科住院的2型糖尿病合并DPN的患者60例。糖尿病符合1999年WHO糖尿病诊断标准。DPN的诊断标准：四肢感觉异常、麻木、疼痛；跟膝腱反射减退或消失；肌电图示神经传导速度减慢；排除颅脑病变、脊椎病变、乙醇或药物中毒等所致的周围神经病变。随机分成两组。硫辛酸组30例，男13例，女17例；年龄（59.6±7.8）岁；糖尿病病程（8.7±3.5）年。对照组30例，男14例，女16例；年龄（60.8±6.9）岁；糖尿病病程（8.6±4.2）年。两组性别、年龄、病程差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 所有患者均采用饮食控制及注射胰岛素控制血糖在达标水平（空腹血糖＜7.0mmol／L，餐后2h血糖＜10.0 mmol／L）。治疗期间均停用其他改善血循环和影响神经传导的药物。对照组予前列腺素E1（北京泰德，商品名凯时）10μg加入生理盐水100mL中静脉输注，每日1次；甲钴胺（卫材药业，商品名弥可保）1mg加入生理盐水100mL中静脉输注，每日1次。硫辛酸组在对照组用药的基础上给予α－硫辛酸（德国STADA公司，商品为奥利宝）600mg加入生理盐水250mL中静脉输注，每日1次。两组疗程均为14d。

1.3 观察指标 治疗期间监测空腹及餐后2h血糖、肝肾功能、血尿常规，观察记录患者的感觉异常、疼痛等症状及神经体统体征，周围神经病变症状采用“神经病变主觉症状问卷”（total symptoms score，TSS）进行评估，分别于治疗前后对下肢及足部麻木、感觉异常、灼热感、刺痛4项症状的严重程度（无、轻度、中度、重度）和发生频率（偶尔、经常、几乎持续）进行评分，分别计为0～3.66分。治疗前后分别测量正中神经、腓浅神经的运动传导速度（MNCV）和感觉传导速度（SNCV）。治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，分离单个核细胞，提取DNA，通过ELISA方法检测8－羟基脱氧鸟苷（8－OHdG）的含量。并观察药物不良反应。

1.4 疗效评定标准 显效：自觉症状明显好转，肢体麻木、疼痛等感觉障碍症状消失，腱反射明显好转或恢复正常，深浅感觉明显改善或恢复正常，MNCV和SNCV传导速度增加5m／s以上或恢复正常；有效：临床症状减轻，深浅感觉较前敏感；肢体麻木、疼痛症状减轻，MNCV和SNCV传导速度较前增加5m／s以下；无效：临床症状未改善，腱反射、深浅感觉及肌电图无变化。

1.5 统计学处理 应用SPSS 13统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用成组设计的t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，临床疗效比较用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较（见表1）

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后神经传导速度比较 治疗前两组神经传导速度差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组神经传导速度均有增加（P＜0.05），但硫辛酸组治疗后神经传导速度增加更明显 （P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后神经传导速度变化（±s）m／s

表2 两组治疗前后神经传导速度变化（±s）m／s

组别 n MNCV腓浅神经 正中神经SNCV腓浅神经 正中神经对照组 治疗前 30 43.6±5.2 37.7±4.1 38.9±3.2 37.2±3.8治疗后 30 48.6±3.81） 42.5±4.71） 44.3±4.51） 41.4±4.81）硫辛酸组 治疗前 30 42.4±3.7 35.6±3.6 40.5±4.3 36.8±4.2治疗后 30 52.3±5.41）2） 47.4±5.11）2） 49.5±5.21）2） 45.6±4.41）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

2.3 两组治疗前后TSS各项评分及总分比较 治疗前两组各项评分和总分差异无统计学意义；治疗后两组疼痛、麻木、烧灼感、感觉异常评分及总分较治疗前均有所下降（P＜0.05）；且治疗后硫辛酸组TSS各项评分和总分下降更显著 （P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后TSS各项评分及总分变化（±s） 分

表3 两组治疗前后TSS各项评分及总分变化（±s） 分

组别 n 疼痛 麻木 烧灼感 感觉异常 总分对照组 治疗前 30 2.96±0.39 2.73±0.49 2.53±0.42 2.46±0.42 10.22±0.77治疗后 30 1.79±0.361） 1.59±0.541） 1.96±0.511） 1.83±0.391） 7.18±0.931）硫辛酸组 治疗前 30 2.99±0.42 2.79±0.48 2.63±0.82 2.49±0.51 10.91±1.26治疗后 30 1.26±0.261）2） 0.97±0.551）2） 1.09±0.441）2） 1.13±0.671）2） 4.46±1.061）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

2.4 两组治疗前后氧化应激指标比较 硫辛酸组治疗后8－OHdG水平较治疗前下降，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05），对照组也有下降，但与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组8－OHdG水平比较（±s） mg／L

表4 两组8－OHdG水平比较（±s） mg／L

组别 n 治疗前 治疗后对照组 30 3.67±1.82 3.28±1.45硫辛酸组 30 3.74±1.26 2.53±1.381）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

2.5 不良反应 对照组有1例患者出现头昏；硫辛酸组有1例出现恶心，1例出现头昏，未予特殊处理，1d～3d后缓解，各组治疗前后肝、肾功能及血、尿常规均无明显异常，未发生严重不良反应。

3 讨 论

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一。其主要病理改变是神经纤维发生节段性脱髓鞘改变，确切发病机制尚未完全阐明，一般认为是在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用的结果，与高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激等有关。目前尚缺乏疗效显著的治疗手段，良好的血糖控制是治疗基础，临床上常用改善微循环、神经修复药物联合治疗。

前列腺素E1是一种较强的血管扩张剂，通过激活细胞内腺苷酸环化酶依赖的蛋白激酶活化，起到扩张血管、抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力的作用，从而改善微循环，增加组织的血流灌注，有效地改善糖尿病患者的神经缺血缺氧状况。凯时注射液系前列腺素E1脂微球制剂，在体内吞噬细胞等作用之下释放前列腺素E1，可有效改善神经病变的症状与神经传导速度。甲钴胺是维生素B12甲基化活性制剂，是蛋氨酸合成酶的辅酶，在核酸、蛋白质及脂质代谢中起重要作用，其作用机制是通过甲基转化反应促进DPN病变髓鞘的形成，促进轴突再生和运输功能，修复损伤的神经组织，改善神经传导速度。以往在治疗DPN时常常联合应用前列地尔和甲钴胺，可以改善DPN患者症状，但疗效并不令人满意，提示通过改善循环、修复神经来治疗周围神经病变有一定缺陷。近年来研究发现，高血糖诱导的氧化应激在糖尿病慢性并发症的发病机制中起关键作用。体内高血糖状态导致氧化应激反应增加，超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮等活性氧生成增多，其能破坏组织蛋白、脂肪、核酸，同时产生脂质过氧化物使氧化损伤效应进一步放大，并且氧化应激可以通过多元醇和己糖胺通路、糖基化终末产物形成、蛋白激酶C激活和转录因子（NF－κB）激活等途径导致DPN发生。因此抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视［3，4］。

α－硫辛酸是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，具有双重的氧化还原作用，能清除多种氧化应激产物，改善线粒体内氧化应激状态，有效保护多种细胞；可以整合体内铁、铜等金属离子；再生谷胱甘肽、维生素C、维生素E、硫氧化蛋白等其他抗氧化剂，阻抑神经内氧化应激状态；调节一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张，增加神经营养血管的血流量；通过提高神经Na－KATP酶活性，使得周围神经能量消耗的主要通路恢复，加快神经传导速度。通过上述机制，α－硫辛酸能够改善DPN症状［5］。以往多项国内、外临床试验证实，α－硫辛酸治疗能改善DPN的神经症状，提高神经传导速度［6，7］。本研究结果显示，糖尿病周围神经病变患者应用前列地尔、甲钴胺治疗后，其临床症状及神经传导速度均有不同程度的改善，但效果并不令人满意。联用α－硫辛酸后疗效较高，治疗组神经传导速度均有明显的改善，TSS评分明显下降，与对照组相比差异有统计学意义。

氧化应激可造成蛋白质、脂质、DNA的氧化损伤，8－OHdG作为DNA氧化损伤产物已被公认为最能反映体内DNA氧化损伤程度的生物标志物［8］。本研究通过检测血8－OHdG含量来了解DPN患者体内DNA氧化损伤程度，同时研究α－硫辛酸抗氧化治疗对DNA氧化损伤的影响。结果显示α－硫辛酸治疗后患者8－OHdG水平下降，与治疗前相比差异有统计学意义，提示α－硫辛酸能抗氧化应激，其对糖尿病周围神经病变的治疗作用与其抗氧化应激能力有关。以往研究发现α－硫辛酸的不良反应为恶心、呕吐和眩晕等，程度较轻且多为暂时性反应，呈剂量依赖性，多见于1 200mg组及1 800mg组，而600mg组与安慰剂组相比差异无统计学意义，提示风险－效益比最佳的给药剂量为600mg／d［9］。本研究中用药前后肝、肾功能及血、尿常规均无异常变化，提示α－硫辛酸具有良好的安全性。

综上所述，联合应用α－硫辛酸、前列腺素E1及甲钴胺治疗DPN，能明显改善DPN患者的临床症状及神经传导速度，减轻氧化应激，且不良反应少，疗效优于前列地尔及甲钴胺组。

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