阿米福汀治疗低中危骨髓增生异常综合征临床观察

张迎春 浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310003

郑智茵 浙江省中医院血液科

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syn⁃drome，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其主要特点为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。目前MDS尚无满意治疗方法，中低危型以支持治疗、促造血、诱导分化及生物制剂为主，而高危型以化疗和造血干细胞移植为主［1］。阿米福汀是目前国际上认可的一种广谱细胞保护剂，能保护多种正常组织免受化疗的损伤，但对肿瘤组织不产生保护作用[2]。笔者应用阿米福汀治疗低中危骨髓增生异常综合征36例，并与常规治疗30例进行对照，现报道如下。

1 临床资料

低中危骨髓增生异常综合征患者66例，均为浙江省中医院血液科2009年9月─2012年4月期间住院患者。随机分为治疗组36例，男21例，女15例，平均年龄54岁；IPSS分型低危7例，中危Ⅰ24例，中危Ⅱ5例；对照组30例，男19例，女11例，平均年龄51岁；IPSS分型低危5例，中危Ⅰ21例，中危Ⅱ4例。两组年龄、性别、IPSS分型等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有病例经骨髓穿刺涂片、染色体及骨髓病理证实，符合张之南《血液病诊断及疗效标准》诊断标准[3]。患者预后评估采用1997年国际骨髓增生异常综合征危险分析研讨会提出的MDS预后积分系统（international prognostic scror⁃ing system，IPSS）[4]。

2 治疗方法

对照组选择雄激素、反应停、环孢素或亚砷酸的其中1种或2种以上联合治疗。治疗组除采用上述1种或2种以上联合用药外，加用阿米福汀治疗。阿米福汀 500mg加入生理盐水100mL中静脉滴注，15min内滴完。每周连用5天，停用2天，连续4周。且每次加用阿米福汀前30min使用5－HT受体拮抗剂及地塞米松5mg防止呕吐反应。两组均以28天为1个疗程，2个疗程结束后观察疗效。

观察指标：治疗前后进行血常规、骨髓象、染色体、FISH荧光探针检测等，分析其治疗前后变化情况。

统计学方法：应用SPSS13.0统计软件，计量资料比较用t检验；计数资料比较用χ2检验和确切概率法。

3 结果

3.1 疗效标准 根据最新MDS国际工作组疗效标准[5]评价：完全缓解：骨髓三系增生正常，原始细胞≤5，所有细胞系成熟正常。外周血：血红蛋白≥100g/L（不输血，不用Epo），中性粒细胞≥1.0×109/L（不用髓系集落刺激因子），血小板≥100×109/L（不用Tpo），无原始细胞，无病态造血。以上数值至少保持4周。部分缓解：贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，不考虑细胞增生程度和形态学，余同完全缓解。稳定：未达到部分缓解最低标准，但至少有8周以上无疾病进展证据。无效：治疗中患者死亡或疾病恶化（血细胞减少加重；骨髓原始细胞增多）。总有效=完全缓解+部分缓解+稳定。

3.2 两组疗效比较 治疗组36例中完全缓解6例，部分缓解8例，稳定11例，无效11例，总有效率69.4%。对照组30例中完全缓解3例，部分缓解5例，稳定5例，无效17例，有效率43.3%。治疗组总有效率优于对照组（P＜0.05）。

3.3 两组血常规治疗前后比较 两组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经过2个疗程治疗，治疗组血红蛋白及血小板较前上升明显，白细胞上升不明显，其中有12例输血时间延长，7例脱离输血。而对照组血三系上升均不明显，其中有5例输血时间延长，2例脱离输血。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后两组血常规比较（±s）

表1 治疗前后两组血常规比较（±s）

注：与对照组比较，△P＜0.05；与治疗前比较，*P＜0.05

组 别 n/例治疗组 36对照组 30治疗前WBC/(×109/L)2.97±1.33 2.94±1.43 HB/(g/L)74±12 76±11 PLT/(×109/L)56±24 61±21治疗后WBC/(×109/L)3.53±1.97*3.06±1.02 HB/(g/L)98±18△*74±15 PLT/(×109/L)89±31△*59±19

3.4 两组治疗前后骨髓象分析 治疗前两组骨髓中原始细胞≥5%均为5例，治疗后骨髓中原始细胞≥5%治疗组2例、对照组3例，经统计处理，P＞0.05。可能由于所选病例均为中低危组，原始细胞一般均≤10%，治疗前后骨髓象差异不明显。

3.5 染色体、FISH检测疗效分析 所有患者均经过染色体检测，其中染色体正常（治疗组+对照组）共56例，缓解41例，总有效率73.2%；而染色体异常（治疗组+对照组）共10例，缓解4例，总有效率40%；经统计处理，染色体正常者与染色体异常者缓解数比较差异有统计学意义（χ2=4.31，P＜0.05）。

因FISH（荧光原位杂交技术Florescence In－Si⁃tu Hybridization）为新近引进的检测技术，且价钱昂贵，共收集到35例，其中FISH检测正常（治疗组+对照组）24例中，缓解16例，缓解率66.7%；而FISH检测异常（治疗组+对照组）11例中，缓解4例，缓解率36.3%；FISH检测正常与FISH检测异常缓解数经统计处理差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.6 不良反应 治疗组出现恶心呕吐2例，皮疹2例，一过性低血压1例，双下肢麻木1例，不良反应发生率为16.7%。对照组出现恶心呕吐2例，皮疹1例，便秘伴困乏、嗜睡2例，肝功能损害1例，不良反应发生率为20%。两组不良反应经对症处理后均能耐受，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

骨髓增生异常综合征一组起源于造血多能干细胞的恶性克隆性疾病，其主要特征为骨髓一系或多系病态造血，外周血细胞减少及遗传不稳定性，高风险向急性髓系白血病转化。研究表明，其发病机制与造血干细胞异常、癌基因突变、无效造血、造血生长因子异常、血管内皮生长因子异常等因素有关[6]。而阿米福汀作为广谱的选择性细胞保护剂，能保护多种正常细胞免受化疗的损伤，对肿瘤组织不产生保护作用。目前体外研究发现，阿米福汀能够刺激正常造血细胞增殖，抑制MDS患者造血祖细胞的凋亡并能够促进祖细胞增殖［7］。

阿米福汀对骨髓异常综合征治疗主要通过以下几种机制：①对骨髓造血干/祖细胞的保护作用：阿米福汀的活性代谢产物WR－1065中thiol能抗氧化，消除氧自由基，修复受损的DNA，从而对骨髓造血干细胞产生保护作用。②促进造血：主要促进红系、粒系、单核及巨核系细胞集落单位的形成及爆式集落形成单位BFU－E，从而促进造血祖细胞的生长。③对细胞凋亡的调控：我国学者通过研究发现阿米福汀有对骨髓单个细胞凋亡和死亡有拮抗作用，对骨髓细胞凋亡有保护作用。④具有抗血管形成活性。根据国内外相关资料报道，阿米福汀对骨髓增生异常综合征总有效率在56%～71%之间，而本文与其报道的基本一致。

本组结果显示，通过2个疗程治疗，加阿米福汀治疗组总有效率明显高于不加阿米福汀对照组（P＜0.05）。治疗组血红蛋白、血小板均较对照组明显上升（P＜0.05），染色体、FISH正常者总有效率优于异常者，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，阿米福汀不良反应较少，经对症处理后，患者均能耐受。阿米福汀对低中危骨髓增生异常综合征患者有一定治疗作用，为临床治疗低中危MDS患者提供了一种新的思路。

［1］林凤茹，郭晓楠，任金海.恶性血液病诊治和疗效标准［S］.北京：人民军医出版社，2009:11－14.

［2］Hospers GA，Eisanhauer EA，de Vries EG.The sulfhydryl containing compounds WR、2721 and glutathione as radio and chemoprotective agents：A review，indications for use and prospects［J］.Br J Cancer，1999，80（5－6）：629－638.

［3］张之南.血液病诊断及疗效标准［S］.第2版.北京:科学出版社，1998：349－357.

［4］Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syn⁃dromes［J］.Blood，1997，89：2079－2088．

［5］吴凌云，李晓，浦权.骨髓增生异常综合征的免疫治疗进展［J］.新医学，2006，37（4）：258－260.

［6］Cuneo A，Bigoni R，Cavazzini F，et al.Incidence and signifi⁃cance of cryptic chromosome aberrations detected byfluores⁃cence in situ hybirdization in acute myeloid leukemia with normalkaryotype［J］.Leukemia，2002，16：1745－1751．

［7］Musch E，Malek M，Chrissafidou A.Amifostine plus eryth⁃ropoletinin a patient with low－risk myelodysplastic syn⁃drome［J］.Ann Hemato J，2003，82（12）：244－246.