替吉奥联合奥沙利铂一线治疗老年晚期胃癌的疗效分析

樊卫飞 王峻 孟丽娟 刘福银 蒲骁麟 杨民

世界范围内，虽然胃癌的发病率呈下降趋势，胃癌仍占肿瘤相关死亡的第2位，每年死亡人数约70万，其中绝大多数患者为70～80岁的老年人群［1-2］。在我国，胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤死亡病例的50%左右［3］。至今，姑息化疗是老年晚期胃癌的主要治疗手段。然而，目前Ⅱ/Ⅲ期临床研究中≥65岁的老年人群仅占少数。老年晚期胃癌患者尚缺乏系统的姑息化疗方案。我们应用替吉奥联合奥沙利铂作为一线方案治疗老年晚期胃癌患者31例，对其疗效、不良反应与单药替吉奥方案相比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 取自2009年05月至2012年02月于江苏省老年医学研究所一线治疗的老年晚期胃癌患者 61例。其中，男 35例 (57.4%)，女 26例(42.6%);年龄65～75岁，平均(67.3±3.6)岁，体力状况(ECOG)评分0～2分，预计生存期≥3月;所有病例均经过病理组织学检查确诊，影像学检查证实为晚期胃癌，并根据(RECIST)标准至少有1个可测量的病灶。患者既往均未接受过化疗。进食梗阻患者均行数字减影血管造影下经鼻复尔凯胃管置入空肠术，行肠内给药及营养。78.4%的患者至少有1种合并症，平均伴发疾病数目每人1.9种。常见合并症为高血压、冠心病、糖尿病及脑梗死等。患者分为替吉奥联合奥沙利铂治疗组(治疗组)和替吉奥对照组(对照组)，治疗组31例，男18例，女13例，平均年龄(66.9±3.7)岁;临床分期:Ⅲ期12例，Ⅳ期19例;病理类型:腺癌27例，黏液癌3例，未分化1例;对照组30例，男17例，女13例，平均年龄(67.5±3.1)岁;临床分期:Ⅲ期10例，Ⅳ期20例;病理类型:腺癌25例，黏液癌4例，未分化1例。2组患者年龄、性别、病程等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组:替吉奥(山东新时代药业)根据体表面积计算剂量:体表面积＜1.25 m2，每次40 mg，2 次/d;体表面积≥1.25 m2，每次 50 mg，2 次/d，持续14 d，休息7 d，每3周重复;奥沙利铂130 mg/m2，静脉给药2 h，第1天给药，每3周重复。每2疗程后行影像学检查，评价疗效。如疾病控制［完全缓解(CR)＋部分缓解(PR)＋稳定(SD)］，则继续原方案治疗;如疾病进展(PD)或出现无法耐受的不良反应则化疗终止。

对照组:替吉奥(山东新时代药业)根据体表面积计算剂量:体表面积＜1.25 m2，每次40 mg，每日2次;体表面积≥1.25 m2，每次50 mg，每日2次，持续14 d，休息7 d，每3周重复。每疗程后行影像学检查，评价疗效。如疾病控制(CR＋PR＋SD)，则继续原方案治疗;如PD或出现无法耐受的不良反应则化疗终止。

1.3 评价标准 疗效评价按照RECIST疗效评定标准评定为CR、PR、SD和PD。CR指所有已知病灶消失并保持≥4周。PR指肿瘤基线病灶长径总和减少30%，并保持＞4周。PD指基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶。SD指基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。以CR＋PR计算有效率(RR)，以CR＋PR＋SD计算肿瘤控制率(TGCR)。疾病无进展生存时间(PFS)是指从患者开始治疗到最早出现PD的时间。总生存期(OS)是指从患者开始治疗到由于任何原因死亡的时间。在数据截止时尚未进展或死亡的患者，以其最后1次评价的日期计算。不良反应采用NCI-CTC 4.0标准评价，毒性分为1～5级。根据Karnofsky评分(KPS)评分和癌症治疗功能评价系统-胃癌(FACT-G)进行生存质量评估，凡治疗后计分增加≥10分者为提高，减少10分者为减少，两者之间为稳定。

1.4 统计学分析 应用统计软件SPSS 18.0进行数据处理。疗效、不良反应率及生存质量的比较采用确切概率法检验;PFS和OS分析采用Kaplan-Maier法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 2组均无病例获CR。2组PR、SD、PD、RR及TGCR情况详见表1。2组RR(P=0.038)及TGCR(P=0.046)比较有显著性差异。

表1 2组晚期胃癌患者近期疗效

2.2 不良反应 治疗组最常见的3/4级血液学不良反应为中性粒细胞减少(16.1%)和血小板减少(12.9%)，2组3/4级贫血发生率分别为9.7%及10.0%。没有中性粒细胞减少性发热。2组均无≥3级非血液学不良反应方面。2组不良反应总体较轻，耐受性好，2组比较均无显著性差异，且无治疗相关性死亡。见表2。

2.3 生存质量评分 治疗组KPS评分增加率为70.9%，对照组为 60.0%(P=0.818)。治疗组FACT-G评分提高率和下降率分别为67.7%和60.0%(P=0.901)，而对照组则分别为12.9%和13.3%(P=0.824)。2组比较均无显著性差异。

表2 2组不良反应情况比较(n，%)

2.4 生存情况 截止至2012年05月，全部患者无失访，中位随访时间14月，61例患者中已死亡53例。治疗组和对照组中位PFS分别为6.1月和4.3月，有显著性差异(P=0.01)。见图1;中位OS分别为11.6月和7.9月，有显著性差异(P=0.01)。见图2。

3 讨论

替吉奥是第四代氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。有研究表明，替吉奥单药治疗晚期胃癌，有效率为21.2%，中位生存期15.7月，且不良反应小，患者耐受良好。然而，根据2项2008年的研究［4-5］，联合顺铂与单药替吉奥比，联合组中位PFS显著延长，因此替吉奥联合顺铂成替吉奥为晚期胃癌的推荐方案。肾毒性是顺铂主要不良反应之一，老年人器官储备功能差，且常合并高血压、糖尿病等影响肾功能的合并症，因此老年患者应用顺铂需谨慎。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类药物，具有很强的抗肿瘤活性，其与顺铂抗癌谱及不良反应均不完全相同［6］。奥沙利铂的肾毒性较顺铂明显减轻。奥沙利铂主要与DNA链上C共价结合，形成链内交联、链间交联以及DNA蛋白交联，使DNA损伤，破坏DNA结构和功能。而5-FU阻碍DNA合成，二者形成互补抑制的协同效应，有效杀伤肿瘤细胞，且对5-FU耐药的肿瘤仍有效，因而两药联合逐渐成为新的研究方向。

Oh等［7］Ⅱ期临床研究示替吉奥联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的 RR 53.7%，疾病至进展时间(TTP)4.6月，OS 7.8月，方案耐受性良好。Liu等［8］发现中国晚期胃癌患者应用替吉奥联合奥沙利铂一线治疗RR为41%，TTP为6.8月，OS为11.8月，不良反应可耐受，疗效较好。Kim等［9］比较了替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的随机Ⅱ期临床研究显示替吉奥联合奥沙利铂组RR为40%，TTP为6.2月，OS为12.4月;卡培他滨联合奥沙利铂组RR为44%，TTP为7.2月，OS为13.3月。2组疗效相似，无显著性差异。不良反应均可耐受。

本研究结果显示:对于65～75岁的老年晚期胃癌患者可从替吉奥联合或不联合奥沙利铂方案化疗中获益。替吉奥联合奥沙利铂 RR为48.3%，TGCR为74.2%，中位PFS为6.1月，OS为11.6月;替吉奥单药组RR为23.3%，TGCR为50.0%，PFS为4.3月，OS为7.9月。联合治疗组疗效更优。2组生存质量评分均改善，联合治疗组改善更著。2组不良反应均可耐受，没有治疗相关死亡。本研究为针对65～75岁的老年晚期胃癌小样本回顾性研究，还需大样本的临床研究进一步佐证。

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