睡眠剥夺：敲响健康警钟

蔡立英/编译

●限制睡眠研究揭示了缺乏睡眠会导致严重慢性疾病的原因。

人们上床睡觉之后的事情通常是私事，但是在美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的8楼，睡眠是一件受到密切关注的事情——被试者的脸部和头皮被插上金杯形的电极以检测其大脑活动，用腕部脉搏传感器测量脉搏，用指套跟踪血压，甚至连一次眨眼也会被记录下来，而排泄物则被视为有用之物——被试者的一切都处于试验协调员的密切监视之下。

二月的一个星期五上午，哈佛催化剂临床研究中心的研究者们正忙着为被试者准备病房。被试者两人一组，有两组被试者来到这里参加为期三周的“睡眠实验”。经过几个晚上的适应后，研究者随机地要求每一组被试者进行每晚完整的8小时睡眠，或是循环的几次短睡眠：三晚的4小时睡眠，然后是一晚的8小时睡眠，如此进行4个循环，随后是恢复期的充足睡眠。

“我们想知道如果长期睡眠不足，人的生理系统会发生怎样的改变。”贝斯以色列女执事医疗中心的人类睡眠和炎症系统研究部主任珍妮特·穆林顿（Janet Mullington）说，她是这项研究的主持者。这项持续22天的试验是目前为止同类研究中为期最长的试验之一。

历史上，大多数的受控睡眠研究持续时间都很短，但是睡眠剥夺程度却是极度的：志愿被试者短则连续24小时不睡，长则连续5天不睡觉。这样极度的睡眠剥夺试验揭示了睡眠不足是如何改变人类炎症、代谢和其他生理途径的多种介质的。

然而，研究者担心这些整夜剥夺睡眠的试验并不能再现现代生活的一个主要的睡眠习惯：人们虽然每晚都睡觉，却睡眠不足。美国疾病控制和预防中心的数据显示，30%的美国工薪族每天的睡眠时间不足6小时，远低于大多数专家基于现有研究结果建议的7-9小时的睡眠时间。

为了查明每晚睡眠时间少于专家推荐睡眠时间的人会怎么样，科学家开始进行更长时间的试验，典型的是持续一周或两周的试验，包括循环重复的睡眠时间减少或者叫“部分”睡眠时间。

早前的流行病学研究得到的最初数据，将睡眠容易不足的人与肥胖症、糖尿病、心血管疾病、癌症直至死亡的高风险联系在了一起。如今睡眠研究者希望受控的睡眠限制研究能够揭示这种关联的潜在机制。

问题重重

第一个在受控情境中探究持续部分睡眠不足所带来的负面影响的研究，是由美国伊利诺伊州芝加哥大学的伊芙·范考特（Eve Van Cauter）和她的同事于1999年发表的。在这项研究中，11个青年连续6晚被限制只睡4小时，然后研究者测量了被试者的血糖水平以及与血糖相对应的胰岛素分泌速率，他们发现这两项糖类代谢指标在睡眠剥夺后都下降了大约1/3。

最近，范考特的研究小组找到了造成这种代谢损伤的分子“罪犯”。他们提取了被试者的腹部脂肪细胞，这些被试者连续4晚每晚只睡4.5小时，接着是4晚的充足睡眠，然后再次特别观察参与胰岛素信号传输的一种关键蛋白AKT是否在脂肪细胞中处于活性状态。他们发现AKT活性在睡眠不足之后比在睡眠充足之后低很多——AKT水平的降低与那些抗胰岛素性综合症、肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者是类似的。限制睡眠与“体重变化大约10千克”是等价的，范考特说。

试验中的睡眠限制同样也揭示了与新陈代谢无关的健康问题。穆林顿与美国费城宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院的精神病专家大卫·丁格斯（David Dinges）2003年进行的一项研究显示，连续超过14晚只睡4或6小时会损坏人的机敏性和在若干认知测试中的表现。穆林顿和她的贝斯以色列女执事医疗中心的同事莫妮卡·哈克（Monika Haack）后来发现，限制被试者连续12晚每晚只睡4小时也会影响免疫系统。试验结束的时候，监测结果显示，睡眠剥夺者血液中的免疫信号分子白细胞介素-6（IL-6）和 C-反应蛋白（CRP）的浓度升高，这两项指标都与诸如冠状动脉疾病之类的炎症有关。

“即使是这样适中的睡眠限制都会造成轻度炎症，”美国赫尔希宾夕法尼亚州立大学医学院的精神病医生和睡眠专家亚历山德罗斯·维贡扎斯（Alexandros Vgontzas）说，他进行了一项至今尚未发表的类似试验，“无数的研究都已表明当这些标志升高时，是与动脉粥样硬化、心脏病、糖尿病以及诸如此类的疾病相联系的。所以，我们推测如果人们长期睡眠不足，这种状况可能会导致心血管代谢疾病。”

睡眠很差导致的免疫缺陷还会削弱人们对疫苗的反应。去年，由美国旧金山加利福尼亚大学心理学家阿里克·普拉瑟（Aric Prather）领导的一个研究团队公布的研究结果是，每晚睡眠不足6小时的中年人在接种标准的三针乙肝疫苗6个月后，其中有26.4%的人并不能在临床上预防乙型肝炎，相比之下，那些每晚睡眠时间超过7小时的中年人接种标准的三针乙肝疫苗6个月后，则只有3.4%的人不能在临床上预防乙型肝炎。“这一研究结果越发让我们达成共识，认为应该把睡眠也列为重要的健康行为的核心。”普拉瑟说。

然而，睡眠过多同样也会成为问题。2009年，桑杰·帕特尔 （Sanjay Patel）和苏珊·雷德来（Susan Redline），他们两人如今都在马萨诸塞州波士顿的布里格姆妇科医院工作，发现那些声称自己每晚睡眠时间超过8小时的人，其血液中的IL-6、CRP和肿瘤坏死因子α——另一个参与全身炎症反应的细胞因子——的浓度升高。美国加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的一位心理神经免疫学家迈克尔·埃尔文（Michael Irwin）正在主持一项研究，其设想是测试减少过量的睡眠是否能降低这些炎症指标。

关于睡眠模式为何可能不健康的研究最近更为深入，到了研究DNA活性的级别。今年早些时候，由英国基尔德福德萨里大学的一个研究团队发表的一项研究成果中，26个健康的被试者连续一周每晚至少睡8小时，另外一周则每晚都只睡不到6小时。每周的睡眠模式之后，被试者都被限制连续大约40小时不睡觉，在此期间，德克-简·迪克（Derk-Jan Dijk）领导的研究团队分别测量了两种睡眠模式下被试者血细胞中的基因表达水平。

研究者发现，一周的睡眠不足改变了711个基因的活性。如他们所预料的，受影响的基因包括那些关系到应激反应、免疫系统和细胞代谢的基因。但是，限制睡眠同样还影响了若干参与总体的基因调节和染色质重塑的基因，暗示了长期的睡眠不足会导致超出研究者原先所知的许多负面变化。而且，对比鲜明的是，一周充足睡眠之后接下来的那个彻夜不眠的晚上，受影响的基因数量是122，而一周睡眠不足之后接下来的那个彻夜不眠的晚上，受影响的基因数量则跃升到856。

这样的“转录组”研究——例如，探究睡眠减少带来的基因活性的所有改变——会比仅仅考虑生理学的一个方面带来更广阔的视野，瑞士洛桑大学的神经遗传学家梅迪·塔夫提 （Mehdi Tafti）指出。“这为关于睡眠剥夺造成的生理变化的研究提供了一个更全球化的视野。”他说。

研究者在不同个体对睡眠部分剥夺的不同生理反应上也看到了遗传差异。例如，丁格斯和宾夕法尼亚大学的南妮·戈尔（Namni Goel）从一群被迫连续5晚只能睡4小时的健康被试者的身上，发现了编码一个参与先天性免疫反应的细胞表面标记的某一基因变量与睡眠和疲劳水平——但不是认知缺陷——之间的联系。“确有这个等位基因的被试者更容易受到睡眠不足的影响。”戈尔说，他指出在20%-30%的人口中都发现了这种等位基因。

好好睡觉

研究者的注意力如今正转到探讨医生该如何利用从控制睡眠研究中获得的研究成果来改善患者的健康。去年哈克和穆林顿发表了她们的一项实证研究结果，在这项研究中，被试者是有高血压早期征兆的人，其中13个被试者习惯于每晚睡眠不足7小时，让他们连续6周每晚多睡1小时，而另外9个人则保持他们平常的睡眠习惯。这个试验结束时，那些睡眠时间增加的人，其血压测量值从142/82降到了128/74。相比之下，那些睡眠习惯没有改变的人，其血压测量值则没有明显的降低。

那些因为睡眠不足而可能健康受损的人，也许可以接受药物治疗，尽管要确定哪些药物能帮助哪些人是一个挑战。“如果我们能够使用一种生物标记或是功能测定法来找出那些睡眠不足并有健康恶化危险的人，那就能真的帮助我们反馈给人们，从而有可能锁定治疗途径，”雷德来说，“也许他们更能从消炎剂或脂质控制药物中获益。”

这类药物能帮助人们减轻失眠或睡眠质量很差的后果，但它们不可能是完美的解决途径，研究者提醒说。“因为治疗途径的多样性，我无法想象单一的一种药物治疗方法能预防失眠不足的那些恶果，”范考特说，“不存在特效药。”

最终，这项研究指向了一个明显的结论：我们当下需要好好睡觉，以防将来出现健康问题。“这几乎好像是一种常识，”美国明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所的心脏病专家维兰德·索莫斯（Virend Somers）说，他研究睡眠不足的影响，“但是有时，当你给人们看那些硬性的科学数据时，给他们看数据和试验结果，好好睡觉这一常识就会变得更加有力。”