“血战”之药物篇

蔡立英/编译

X生物技术公司生产一种能降低心血管疾病发病率的单克隆抗体

●治疗高血压和高胆固醇的标准药物还有遗留问题。但是，新药为高危患者带来了希望。

从街上的广告牌到电视屏幕再到各种杂志，在美国，你随处可见治疗高血压和高胆固醇的药物。所有这些药物占据了750亿美元的全球市场份额。而且，他汀类药物上市才短短20年，就已成为地球上最畅销的药物。然而，研究者已经提出了质疑，在一个人得心脏病之前为其开出降胆固醇和降血压的药物是否有效，而且关于药物副作用的问题也使人不得安宁。同时，使用新方法治疗这些疾病的新药也正在研发中。

据世界卫生组织(WHO)估计，全世界有1/3的成年人血压偏高，死于中风和心脏病的人中大约有一半是由高血压引起的。美国医疗保健系统每年耗费1.31亿美元用于治疗高血压。高血压还是引发心血管疾病的主要原因，而心血管疾病是美国人健康的第一大杀手。

药物可以通过多种方式降血压：利尿剂能把盐分和水分从血液中挤出去；β-受体阻断剂能减慢心率、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂能减缓身体中血管紧缩素的产生，从而放松血管、降低血压；钙通道阻滞剂能阻滞钙进入心脏和动脉的平滑肌细胞，软化心脏的收缩，平缓血液的流动。

一些研究者期望能支撑起我们对血压在人体中是如何作用的基本理解。“血压是一个很复杂的系统，”温哥华英属哥伦比亚大学的一位临床药理学家詹姆斯·怀特 （James Wright）说，“当药物发挥作用降低血压时，我们还在思忖血压能低到多少，药物会对血压的峰值和波谷产生怎样的影响。”

怀特说研究者需要弄明白抗高血压的药物是通过降低心跳过程中的最高血压 （心脏收缩压）还是最低血压（心脏舒张压），抑或是收缩压和舒张压的差值（脉压）来发挥作用的，以及是否涉及其他因素，比如血压的易变性，也尚不可知。怀特正在研究不同种类的抗高血压药物，评估其对不同种类血压的影响。同样，法国里昂的晚期病人收容所的一位医生弗朗索瓦·盖菲耶（Francois Gueyffier）也建议对上了年纪的人的血压重新评估，因为血压远比人们一开始认为的更加易变。

药物动向

制药公司正在寻找解决基本问题的途径。单克隆抗体也许最为人熟知的是治疗关节炎，但是现在也被用于治疗心血管疾病。X生物技术公司是一家位于美国得克萨斯州奥斯汀的制药公司，正使用单克隆抗体治疗血管再狭窄——心瓣手术后的血管再次变窄——以及一般的血管疾病。

单克隆抗体是治疗这种疾病的一种新方法，得州休斯敦卫理公会教徒医院的心血管外科医生侯萨姆·埃尔-赛义德（Hosam El-Sayed）说，他与X生物技术公司合作过。2012年秋，X生物技术公司完成了新药MABp1的第二期试验，这种药物能抑制白细胞介素-1α的活性，防止与心脏病有关的炎症。X生物技术公司公布了42位患者的临床试验结果，显示服用MABp1药物的患者的主要心血管疾病的发病率降低了58%。

大多数抗体使用老鼠细胞来产生其生物学药物。X生物技术公司医学主管迈克尔·施特彻（Michael Stecher）说，他们公司正在克隆人类抗体，而不是使用老鼠组织，这将使药物更加安全和有效。

一些制药公司没有研制新药，而是尝试以新方法组合现有药物。印度孟买的一家制药公司研发的药物“合剂”已经开始临床试验，其中包括三种降血压的药物和一种降胆固醇的他汀类药物。对伦敦大学玛丽皇后学院的84名年过50岁的男性和女性进行的一项为期三个月的临床试验结果显示，这种“合剂”降低了12%的血压，降低了39%的低密度脂蛋白（LDL）含量——所谓的“坏胆固醇”。

降胆固醇药物

若干种不同类型的药物都能控制胆固醇，但是他汀类药物是最受欢迎的。他汀类药物能抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断了肝脏中胆固醇的生产。它们降低低密度脂蛋白的含量，提高“好胆固醇”——高密度脂蛋白的含量。

他汀类药物无疑有助于降低高危人群的心脏病死亡率。一项对2万名高危患者为期11年的跟踪研究结果发现，服用他汀类药物达5年的患者其主要心血管疾病的发病率相比控制组患者低23%。在发作过心脏病的人中，那些服用他汀类药物的人遭受复合性心脏问题，包括中风、心脏病发作或者与心脏病有关的死亡的可能性要小18%-19%。

但是这些药物并不是没有风险的。根据最近的研究，服用他汀类药物的患者中大约有10%的人遭遇了严重的药物副作用，其中有5%—10%的患者肌肉和关节疼痛、1%—2%的患者血液中的肌酶轻度升高、0.001%的患者肌肉严重损伤甚至肾功能衰竭，内分泌学家罗伯特·赫耶勒(Robert Hegele)说，他在加拿大安大略省伦敦市西部大学研究他汀类药物，“他汀类药物在预防心脏病发作和中风、延长寿命、使心血管疾病的患者免于住院治疗等方面的好处，使这些小风险相形见绌，但是药物副作用对一些患者的治疗而言仍是一道障碍。”

赫耶勒说，虽然他汀类药物自从20世纪80年代以来影响很大，但是对降低胆固醇方法的需求仍未得到满足。“一些患者即使采用各种药物组合，仍无法达到降低胆固醇的目的，而那些不能服用他汀类药物的患者则代表了急需新疗法的一类患者。”

他汀类药物在治疗胆固醇含量不正常的患者方面有着无可争辩的地位——一般从胆固醇总含量达到每分升240毫克或者低密度脂蛋白（LDL）含量达到每分升130毫克开始。但是医学界对于他汀类药物是否应该用作预防剂的争论由来已久。美国旧金山加利福尼亚大学的心脏病学家丽塔·雷德伯格（Rita Redberg）认为，没有证据能证明他汀类药物对健康人有益。“他汀类药物广泛用于初级预防，但是人们对其益处并不清楚，”雷德伯格说，“所以你们谈论的是开一个对生命质量或者延长寿命并无益处的药物。”最乐观的预计是每100个服用他汀类药物达5年之久的健康人中，一个或两个人能避免心脏病发作——但是也有一个人会得糖尿病，雷德伯格说。

为了弄明白为什么他汀类药物并非适用于每个人，一些研究者开始研究胆固醇在人体内的作用。胆固醇是人体细胞中必不可少的成分，从大脑到激素的所有人体细胞都有它的参与。“正是胆固醇把动物和植物区分开来，是它赐给我们人类神经系统和大脑。”美国麻省理工学院人工智能研究者斯蒂芬妮·瑟内夫（Stephanie Seneff）如是说，她最近把注意力转向他汀类药物研究。

瑟内夫说人们很容易把他汀类药物的其他副作用，比如肌肉无力和记忆力减退，归因于衰老而可能不认为是服药引起的。“许多人觉得是因为他们老了，而没有意识到是他汀类药物使情况恶化的。”瑟内夫说。

取代他汀类药物

他汀类药物广泛用于医生的处方中，而研究者们也正在寻找替代物。现在有几种以不同于他汀类药物的作用方式降低LDL含量的疗法正在研发中。

其中一种药物是对抗一种叫做PCSK9的酶的单克隆抗体，这种酶会破坏低密度脂蛋白的受体。这种药物叫做AMG145，在最近的一项对631名18岁至80岁的患者进行的控制研究中进行了药物试验。试验进行12周以后，相比于安慰剂组，每个月注射这种药物的患者的低密度脂蛋白胆固醇降低了42%-50%。

“思路就是敌人的敌人就是朋友。”研究报告的作者、美国马萨诸塞州波士顿的布里格姆妇女医院的心脏病学家罗伯特·朱利亚诺 （Robert Giugliano）说。这种药物的研发者安进公司正在计划一项大型的在两万名患者中进行的第三阶段研究。

另一类正在研制中的降低胆固醇的药物通过阻断肝脏中穿梭胆固醇的分子运动发挥作用。四种这样的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂正在规划中，走得最远的一种药物是默克公司研制的名为Anacetrapib的药物。默克公司现在正从欧洲、中国和美国招募3万名高危患者进行为期4年的所谓“通过调脂作用随机评价Anacetrapib的药效（REVEAL）试验”的Anacetrapib药物试验。这种药物将与他汀类药物一起服用以进一步降低低密度脂蛋白。以前的研究已证明Anacetrapib能提高140%的高密度脂蛋白，降低25%-40%的低密度脂蛋白，英国牛津大学的临床研究者马丁·兰得瑞（Martin Landray）说，他也参与了REVEAL试验。

朱利亚诺强调说大多数新药都是针对高危患者或是那些心脏病发作过的患者，而且大多数患有高血压或高胆固醇的人还是应该通过健康的生活方式恢复健康。“我们对吸烟和高血压的治疗做得更好，但是我们的重点和尝试的方向错了。那是基础，下一步再是帮助那些需要降低胆固醇的人。”

尽管有越来越多的制药公司研制了治疗高血压和高胆固醇的药物，而且普遍还声称取得了成功。然而，最有效的疗法也许并不是药片，而是一双跑鞋和一盘沙拉。