散囊菌产次级代谢物及其生物活性研究进展

许爱清

(湖南科技大学生命科学学院，湖南湘潭411201)

散囊菌广泛分布于自然环境，也是东南亚国家(如中国、韩国、日本)的传统发酵食品中重要发酵剂。作为一类与人类生活密切相关的常见真菌，人们一直致力于了解散囊菌在各种生态环境中的分布情况，并研究发现散囊菌属的次级代谢物质，以期阐明散囊菌在食品工业领域的功能价值或安全性等，这也是天然产物资源研究开发的重要内容。本文对散囊菌产生的色素和毒素等次级代谢物质的种类、化学结构和生物活性特性进行了简要综述，旨在为从散囊菌中分离鉴定或以之生产加工具有生物活性的天然产物提供借鉴。

1 散囊菌属的主要类群与生态分布

散囊菌属(Eurotium)是灰绿曲霉群的有性型属，相当于 Raper(1965)分类系统的灰绿曲霉群(Aspergillus glaucus group)［1］。主要特征是子囊果原基明显，在营养菌丝上形成螺旋状产囊体，子囊果为闭囊壳型，通常为黄色;子囊球形和近球形，内含8个子囊孢子，囊壁早期消解;子囊孢子呈双凸镜形，光滑或具不同纹饰。Pitt［2］认为散囊菌属包括19个可接受种和6个同名种。中国详细报道有11个种的鉴别特性［3］，并有 18 个种的相关菌株得到保藏［4］。该属的模式种是蜡叶散囊菌(E.herbariorum)。常见种有阿姆斯特丹散囊菌(E.amstelodami)、E.herbariorum、匍匐散囊菌(E.repens)和赤散囊菌(E.rubrum)等。最近，国际真菌学协会(IMA)主办的MycoBank数据库(http://www.mycobank.org)中描述了82个记录种的特性。

散囊菌诸种都是嗜高渗透压的，在低水活度的基质上才能正常生长。散囊菌的子囊孢子中度耐热，例如在60℃下，E.herbariorum的子囊孢子能抵抗15min。以 65°Brix的葡萄汁为培养基的 D70为1.1～4.6min。散囊菌能适应各种低水活度的生长环境，不管是加盐或加糖造成的低水活度，但更常见于糖渍食品。它们是多种食品的腐败菌或污染菌，包括发酵或干燥肉制品、黑胡椒、干果、巴氏灭菌的果汁、稻米、仓贮麦类和面包［5］。散囊菌还是常见的海洋真菌，近年从红树植物野生稻(Porteresia coarctata)的叶表面［6］、红树植物黄槿(Hibiscus tiliaceus)的茎杆内［7-8］和寄居蟹皮海绵(Suberites domuncula)［9］、海绵(Mycale sp.)［10］及各类盐田［11］中分离得到一些散囊菌菌株。建筑物内的空气或霉变的建筑材料上也能分离出散囊菌［12］。在食品工业，散囊菌是传统发酵食品，例如日本鲣鱼(Katsuobushi)后期的发霉过程［13］、韩国的干燥发酵大豆制品(meju)［14］和国内茯砖茶的发花过程［15］的优势霉菌。

2 散囊菌的色素物质

散囊菌属具有典型颜色的闭囊壳，通常在一些培养基(如PDA)上生长时产生大量的色素分泌液。因此，国外学者在19世纪末到20世纪初就对其色素组分产生兴趣，但直到1934年Gould和Raistrick才从25株灰绿曲霉中分离获得3种色素结晶物:金色灰绿曲霉素(AG，24)，灰绿曲霉黄色素(FG，18)和红灰绿曲霉素(Rubroglaucin，RG)。1939年 Ashley等发现RG是羟基蒽醌类大黄素-6-甲醚(Physcion，2)和红灰青素(Erythroglaucin，7)的混合物。内黄素(Endocrocin)和链蠕孢素(Catenarin，3)由 Shibata和Natori在1953年从E.amstelodami中分离。1956年，Kitamura等报道在E.chevalieri在大黄素-6-甲醚。1957年Wolf从E.repens中分离出AG并伴随一种发荧光的蝶啶(pteridine)色素［1］。到现在，经过将近半个世纪的研究，人们对散囊菌色素的种类和特性等信息的了解更加透彻。

2.1 蒽醌衍生物类色素

基于灰绿曲霉群经常出现在食品基质上的生态重要性。Heidrun Anke等在1980年系统性地研究了25株(20种)散囊菌在4种培养基上生长时蒽醌类色素的产生情况。首次发现链蠕孢素-8-甲醚以天然物质出现，定名为赤冠突素(Rubrocristin，5)，并报道了赤冠突素的理化特性。此外，还分离出一种紫色色素，分析了其MS-、IR-和UV-谱特征，定名为紫冠突素(Viocristin，9)。他们发现在低氮高糖培养基上，灰绿曲霉群的闭囊壳阶段的发育最好，同时特征性色素的产量最大。从冠突散囊菌(E.cristatum)的菌丝抽提液中分离鉴定出属于9，10-蒽醌衍生物类的色素有链蠕孢素、大黄素(Emodin，1)、红灰青素、赤冠突素、大黄素-6-甲醚、大黄素-6-甲醚-9-蒽酮(Physcion-9-anthrone，11)、大黄素-8-单甲醚(Questin，6)及属1，4-蒽醌类的紫冠突素和异紫冠突素(Isoviocristin，10)。只有E.rubrum和E.cristatum能产生大黄素［16-17］。

探究海洋微生物中的生物活性物质是近些年的研究热点。2004年，Paramswaran等报道4种已知蒽醌:大黄素-6-甲醚、Fluoroglaucin(8)、链蠕孢素和Alaternin(4)纯化自野生稻叶片的海生性散囊菌的菌丝块［6］。Fluoroglaucin与红灰青素实为同一物质，系统名为1，4，5-三羟基-7-甲氧基-2-甲基-9，10-蒽醌。Butinar等2005年发现6种盐田生散囊菌都能产生大黄素-6-甲醚［11］。Smetanina等2007年从寄居蟹皮海绵寄生菌E.repens菌丝的乙酸乙酯抽提物中鉴定出4种物质，其中包括大黄素-6-甲醚，曲霉黄素(Asperflavin，12)［9］。Almeida 等 2010 年从分离自海绵的E.cristatum的乙酸乙酯抽提物中鉴定出大黄素-6-甲醚［10］。中科院海洋研究所2009年检测了分离自黄槿的内生菌E.rubrum的化学组分，发现4种新物质:一种双二氢蒽醌(bisdihydroanthracenone)衍生物 Eurorubrin(17)、裂环蒽醌(secoanthraquinone)衍生物或败菌素酮(eurotinone)衍生物(13)和(14)、一种蒽醌糖苷(16)。此外，还有3种已知物质为曲霉黄素、2-O-methyleurotinone(15)和Questin［8］。但2009 年 Gregory 等报道 Questin 只是E.herbariorum的次要代谢物，在 E.amstelodami和E.rubrum中没有检出［12］，这3株菌分离自建筑物内的空气。散囊菌产生的17种蒽醌衍生物类色素及其化学结构见图1～图4。

图1 从散囊菌属中分离鉴定的蒽醌衍生物(1)～(8)的结构式Fig.1 Chemical structurs of anthraquinone derivatives(1)～(8)detected from Eurotium spp.

图2 从散囊菌属中分离鉴定的蒽醌衍生物(9)～(12)的结构式Fig.2 Chemical structure of anthraquinone derivatives(9)～(12)detected from Eurotium spp.

2.2 苯甲醛衍生物类色素

以AG和FG为代表的苯甲醛(benzaldehyde)衍生物是散囊菌属的主要代谢物之一，近年还发现多种新型的苯甲醛衍生物色素。AG的生物合成途径是多酮和类萜途径的合并，FG是AG的侧链三烯被还原产物［18］。

Dnyaneshwar等［19］从海生性散囊菌的菌丝块抽提液中分离鉴定出黄色结晶物四氢金色灰绿曲霉素(TAG，19)和橙色结晶物异二氢金色灰绿曲霉素(IDAG，22)。Butinar等［11］发现6 种盐田生散囊菌都能产生FG、AG、二氢金色灰绿曲霉素(DAG，21)和TAG。TAG也是寄居蟹皮海绵寄生菌E.repens菌丝的乙酸乙酯抽提物(色素)中鉴定出的4种物质之一［9］。2008年中科院海洋所从黄瑾内生菌E.rubrum中分离出11种苯甲醛衍生物［7］，其中4种新物质［Eurotirumin(26)、化合物(23)、(27)和(31)］都是微黄色的非晶形的粉末，其它已知物质包括毛壳菌吡喃宁(Chaetopyranin，30)、FG、曲霉素(Aspergin，19)亦即TAG、异四氢金色灰绿曲霉素(ITAG，20)、IDAG及化合物(28)和(29)。

图3 从散囊菌属中分离鉴定的蒽醌衍生物(13)～(15)的结构式Fig.3 Chemical structure of anthraquinone derivatives(13)～(15)detected from Eurotium spp.

图4 从散囊菌属中分离鉴定的蒽醌衍生物(16)和(17)的结构式Fig.4 Chemical structure of anthraquinone derivatives(16)and(17)detected from Eurotium spp.

Yoshiaki等(2009年)通过1HNMR、13C-NMR 和EI-MS分析，从干燥的日本鲣鱼上分离出的E.herbariorum NE-1和NE-4培养物的抽提液中鉴定出5种抗氧化性色素:IDAG、AG、DAG、TAG和 FG。其中，DAG与TAG在抽提液中的含量丰富。并发现这些抗氧化剂只由散囊菌产生，其它曲霉不能产生［20］。FG、AG和ITAG也是北美建筑材料来源的E.herbariorum、E.amstelodami和E.rubrum等3种散囊菌的菌丝抽提液中的主要代谢物［12］。2010年，Almeida等从E.cristatum的乙酸乙酯抽提物中鉴定出一种新型的苯甲醛衍生物——2-(2’，3-环氧基-1＇，3＇-庚二烯基)-6-羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲醛［10］。散囊菌产生的部分苯甲醛衍生物类色素及其化学结构见图5～图8。

图5 从散囊菌属中分离鉴定的苯甲醛衍生物(18)～(25)的结构式Fig.5 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(18)～(25)detected from Eurotium spp.

图6 从散囊菌属中分离鉴定的苯甲醛衍生物(26)的结构式Fig.6 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(26)detected from Eurotium spp.

图7 从散囊菌属中分离鉴定的苯甲醛衍生物(27)～(29)的结构式Fig.7 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(27)～(29)detected from Eurotium spp.

图8 从散囊菌属中分离鉴定的苯甲醛衍生物(30)和(31)的结构式Fig.8 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(30)and(31)detected from Eurotium spp.

3 散囊菌的霉菌毒素

3.1 二酮哌嗪类毒素

散囊菌属的主要次级代谢物是二酮哌嗪类(Diketopiperazines)［21］，包括刺孢曲霉素(Echinulin，32)、Preechinulin(35)，Neoechinulin，Neoechinulin A～E(33，34，36)，Isoechinulin A～C，Cryptoechinulin G等，部分化合物的结构式见图9。Echinulin最早是1943年从 A.echinulatus分离，以后陆续从A.amstelodami、A.rubur、A.repens和 A.chevalieri的菌丝中发现［1］。类似于青霉素，Echinulin是L-丙氨酸和L-色氨酸的衍生物［18］。

Vesonder等(1988)在猪拒食的饲料中检出Echinulin含量为8μg·g-1。微生物区系分析发现饲料中含有高浓度的E.chevalieri和E.amstelodami及白曲霉(Aspergillus candidus)。在米饭和捣碎的玉米培养基上，只有 E.chevalieri和 E.amstelodami能产生Echinulin。在饮水分析实验中，小鼠拒饮Echinulin含量为90μg·mL-1的水［22］。Smetanina 等(2007)从E.repens菌丝的乙酸乙酯抽提物中鉴定出echinulin［9］。Almeida 等(2010)从 E.cristatum 的乙酸乙酯抽提物中鉴定出echinulin［10］。HPLC分析结果表明，6种盐田生散囊菌都能产生 Echinulin、Neoechinulin A［11］。Gregory 等发现 Neoechinulin A、Neoechinulin B是北美建筑材料中的E.herbariorum、E.amstelodami和E.rubrum等菌丝过滤液中的主要代谢物，Echinulin、Preechinulin和 Neoechinulin E是它们的次要代谢物［12］。由此可见，该类毒素是一些散囊菌的组成性胞外分泌物，不管其是陆生还是海洋生培养物。

图9 从散囊菌属中分离鉴定的二酮哌嗪类毒素(32)～(36)的结构式Fig.9 Chemical structure of diketopiperazines(32)～(36)detected from Eurotium spp.

3.2 其它毒素或次级代谢物

在沙特阿拉伯，分离自当地大麦中的E.amstelodami能产生相当多的赭曲霉素 A(OTA)［23］。Bukelskien˙e等［24］(2006年)报道从一个食品加工公司的贮藏小麦颗粒的仓库中分离出E.amstelodami 724。通过薄层层析，检测出菌丝中的霉菌毒素包括棒曲霉素(Patulin)、OTA和柄曲霉素(Sterigmatocystin)。

Gregory等(2009)首次报道 Epiheveadride(38)作为天然产物而且是第一个Nonadride类物质分离自散囊菌。Nonadride(nona-=九)是由两个“9C单位”二聚化衍生而来，故名［18］。Epiheveadride(见图10)是北美霉变建筑材料来源的E.herbariorum和E.amstelodami的菌丝过滤液中的主要代谢物，仅是E.rubrum是次要代谢物。合成的Epiheveadride为橡胶树长蠕孢菌(Helminthosporium heveae)代谢物Heveadride的非对映异构体。它呈现出很强的抗真菌活性，能拮抗烟曲霉(A.fumigatus)、马尼弗青霉(P.marneffei)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和须疮毛癣菌(Tri.Mentagrophytes)。此外，他们发现枝孢菌素(Cladosporin，37)只是E.herbariorum的次要代谢物，在 E.amstelodami和 E.rubrum中没有检出。Cladosporin有杀昆虫、抗细菌和抗真菌活性［12］。六种盐田生散囊菌中只有E.repens产生虫曲霉素(Asperentin)［11］。Asperentin 与 Cladosporin 是属异香豆 素 类 (Isocoumarin)毒 素 的 同 一 物 质［25］。E.chevalieri产生的霉菌毒素还包括胶霉毒素(Gliotoxin)和青黄霉素(Xanthocillin)［25］。

图10 从散囊菌属中分离鉴定的化合物(37)和(38)的结构式Fig.10 Chemical structure of compounds(37)and(38)detected from Eurotium spp.

4 次级代谢物的生物活性

4.1 抗微生物活性

Heidrun Anke等(1980)通过琼脂扩散法检测了散囊菌属分离所得的蒽醌类物质的抗微生物特性。表明链蠕孢素的活性最高，G+菌(短杆菌和枯草杆菌)对其最敏感，随后为大黄素、紫冠突素，但红灰青素、赤冠突素、大黄素-6-甲醚和 Physcion-9-anthrone都没有抗细菌活性或抗性不明显［16］。对于短杆菌，链蠕孢素和大黄素抑制尿嘧啶与亮氨酸掺入到三氯乙酸沉淀的细胞组分，在较高浓度下，还抑制胸腺嘧啶脱氧核苷掺入。当存在紫冠突素或异紫冠突素时，三种大分子停止合成，而赤冠突素、红灰青素和大黄素-6-甲醚没有这种抑制活性。离体实验表明链蠕孢素能抑制大肠杆菌的DNA依赖性RNA多聚酶活性，其次是大黄素，但赤冠突素、大黄素-6-甲醚和红灰青素没有该活性。因Questin的产量太小而不能检测其抗微生物活性，但含有Questin的分离组分不能抗短杆菌［17］。

寄居蟹皮海绵寄生菌E.repens菌丝的乙酸乙酯抽提物具有抗葡萄球菌活性［9］。

4.2 抗氧化活性

发霉的日本鲣鱼能抵抗脂质氧化，能够长期保存并且状态完好。受到这一经验的启发，日本学者在散囊菌代谢物质的抗氧化作用研究方面独领风骚。1984年，Ishikawa等研究了从E.chevalieri菌丝中分离的FG、IDAG和DFG(25)等以及它们与维生素E协同等对抗亚油酸甲酯、猪油和玉米油的自动氧化效果。发现FG是一种非常好的抗氧化剂，又是维生素E的增效剂，其次是DFG。它们能抑制亚油酸甲酯与猪油的在自动氧化，也能延缓玉米油的自动氧化。IDAG的独自抗氧化性微弱，但是它与维生素E有显著的协同作用而抑制猪油的自动氧化［13］。1999年Kaminishi等调研了日本鲣鱼发霉过程中的5株嗜旱真菌产生抗氧化剂的潜力，发现它们都能产生抗氧化性物质，但没有鉴定抗氧化剂是何物质［26］。同年，Ryuta Yagi从E.repens MA0197的培养液层析分离所得的活性物质Neoechinulin A比维生素E有更有抗氧化活性，认为它是日本鲣鱼中的一种抗氧化物质［27］。2009年Yoshiaki Miyake等从干燥的日本鲣鱼上分离出4株曲霉和6株散囊菌，将它们的培养物抽提液进行 DPPH自由基清除能力检测，发现E.herbariorum NE-1和NE-4的活性较其它的强。通过1HNMR，13C-NMR和EI-MS分析，从这两株菌的抽提液中鉴定出5种抗氧化剂为IDAG、AG、DAG、TAG和FG。其中，DAG与TAG在抽提液中的含量丰富，且清除自由基的能力较其它几种抗氧化剂强。与维生素E相比较，这些纯化的抗氧化剂清除DPPH自由基和过氧化物的能力更强，但它们抑制二十二碳六烯酸(DHA)自氧化的能力较低。但这些抗氧化剂只由散囊菌产生，其它曲霉不能产生［20］。

中国海洋研究所学者2009年对黄瑾内生菌E.rubrum所得的7种物质(6，12～17)的DPPH自由基清除能力进行测定，发现 Eurorubrin和2-O-methyleurotinone具有较强的清除能力，强于知名的合成氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)，但其它5种化合物较弱或中等［8］。

4.3 抗肿瘤活性和细胞毒性

从散囊菌中分离的大黄素的分子结构与虎杖(Polygonum cuspidatum)和掌叶大黄(Rheum palmatum)中所得的相同，都为1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌。目前，对后两种植物来源的大黄素的抗肿瘤活性的特性和机理了解较清楚。掌叶大黄中的大黄素通过抑制PI3K-Cdc42/Rac1信号途径抑制多种人类癌细胞的转移［28］。活体外，大黄素能直接以雄激素受体为靶标，抑制前列腺癌细胞的生长;活体内，能延长C3(1)/SV40转基因小鼠的寿命。大黄素能通过抑制雄激素受体的核转位而抑制雄激素依赖型雄激素受体的转活作用。降低雄激素受体与热休克蛋白90的缔合，而增强与鼠双微体2(MDM2)蛋白的结合，从而导致雄激素受体通过蛋白小体介导途径降解掉［29］。它能通过雄激素受体和途径抑制前列腺癌细胞系LNCaP的扩增，并通过线粒体途径导致细胞凋亡［30］。大黄素将是一种治疗和预防前列腺癌的制剂。大黄素还具有人类骨髓瘤细胞毒性，是一种潜在的多发性骨髓瘤治疗剂［31］。

据报道，FG能抑制大鼠的氧化偶氮甲烷诱导的小肠癌发生，曾提议为一种候选化学预防剂对抗小肠肿瘤形成［32］。从海绵分离的E.cristatum中纯化鉴定的苯甲醛衍生物也有较强的抑制肿瘤细胞(如乳腺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤)生长的活性［10］。但2008年中科院海洋所从红树植物内生E.rubrum中分离出11种苯甲醛衍生物都对P-388、K-562、HL-60和A-549细胞系都没有细胞毒活性(IC50＞10μg·mL-1)［7］。

5 总结和展望

从海洋环境、高盐环境和与人居环境及传统食品中调研与分离散囊菌资源是近年的研究热点。研究发现散囊菌所产生的次级代谢物中，色素主要是蒽醌衍生物类和苯甲醛衍生物类，毒素是二酮哌嗪类。在抗微生物活性方面，链蠕孢素、大黄素、紫冠突素和异紫冠突素具有很强的抗G+菌活性;在抗氧化活性方面，FG、IDAG表现出对油脂有很强的抗自动氧化能力，DAG、TAG、Eurorubrin和 2-O-methyleurotinone有很强的对DPPH自由基清除能力;大黄素和苯甲醛衍生物也具有良好的抗肿瘤活性。但是，目前在散囊菌属次级代谢物的生物合成途径和调控机制方面鲜见报道。今后全面了解散囊菌属中有重要生理活性的次级代谢物的种类、理化特性和合成调控机制，这将为合理开发利用散囊菌资源奠定基础。

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