成纤维细胞生长因子23与血液透析患者血磷和甲状旁腺激素浓度的关系

徐丰博 刘惠兰 孙 懿

(首都医科大学附属复兴医院肾内科，北京100038)

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是一种体内参与血磷及1，25-二羟活性维 生 素 D3［1，25-dihydroxy-cholecalciferol，1，25-(OH)2D3］调节的重要因子，其不仅在钙磷代谢中起重要作用，而且与甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)关系密切。2009年K/DOQI骨代谢和矿物质代谢指南的新问题中指出:FGF23是血磷的主要调节激素，可作为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)进展和CKD透析患者死亡的主要标志，并可能成为指导骨和矿物质代谢调控的指标工具［1］。本研究旨在探讨维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者及继发性甲状旁腺功能亢进者FGF23的浓度及其与血磷、血甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)间的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

来自首都医科大学附属复兴医院血液净化中心的稳定MHD患者50例，男21例，女29例，年龄34～86岁，平均(65.86±5.08)岁，MHD时间＞3个月，每周透析3次及以上，每次透析时间4～4.5 h，透析液钙浓度1.5 mmol/L。选择同时期健康体检者30人，男11例、女19例，年龄51～83岁，平均(66.50±10.21)岁，以上均排除严重感染、肝功能损害、甲状旁腺疾病、恶性肿瘤、骨折者。试验得到医院伦理委员会批准，所有入选患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

根据PTH浓度分为A1组(PTH＜300 pg/mL)、A2组(PTH为300～500 pg/mL)、A3组(PTH＞500 pg/mL)。

1.3 观察指标

所有检测对象过夜禁食10～12 h后，于清晨空腹抽取肘正中静脉血，测定FGF23及1，25-(OH)2D3所需标本均离心后取血清分离，-70℃冰箱保存，3月内测定。血钙、血磷(phosphorus，P)、血白蛋白(albumin，ALB)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)由复兴医院检验科在日本日立7170S+ISE全自动化学分析仪上进行检测。校正钙(calcium，Ca)根据公式:校正钙(mmol/L)=［测定钙×4+(4.0-血清白蛋白)×0.8］/4。血清PTH采用瑞士罗氏-E170全自动免疫分析仪化学发光免疫法测定。FGF23及1，25-(OH)2D3均采用酶联免疫吸附双抗体夹心方法测定，FGF23试剂盒购于美国 Millipore公司，1，25-(OH)2D3试剂盒购于英国IDS公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，非正态分布资料应用常用对数进行转换。两组间均数资料的比较，方差齐时采用t检验，方差不齐时采用t'检验;多组均数的比较采用方差分析。回归分析FGF23与其他指标相关性;多元线性回归分析影响FGF23的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

50例MHD患者中，原发病分别为:高血压肾损害15例、慢性肾小球肾炎12例、糖尿病肾病9例、慢性间质性肾炎4例、多囊肾3例、慢性肾盂肾炎3例、原发性肾病综合征2例、泌尿系肿瘤2例。

2.2 MHD组与对照组临床资料比较

两组间性别构成比及年龄差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。MHD组的血磷(P=0.000)、钙磷乘积(P=0.000)、LogALP(P=0.014)、LogPTH(P=0.000)、LogFGF23(P=0.000)均高于对照组，而 Log1，25-(OH)2D3低于对照组(P=0.000)，详见表1。

2.3 MHD患者根据PTH分组后各组临床资料比较

PHT＞500 ng/mL组较PTH＜300 ng/mL组血磷(P=0.000)、钙磷乘积(P=0.000)、Log FGF23(P=0.007)，LogALP(P=0.003)明显升高，PHT＞500 ng/mL组及PTH在300～500 ng/mL组较PTH＜300 ng/mL组应用1，25-(OH)2D3比例明显升高，详见表2。

2.4 MHD 患者 FGF23与血磷、PTH、1，25-(OH)2D3的相关性分析

Log FGF23 与 LogPTH(r=0.713，P=0.000)、血磷(r=0.593，P ＜ 0.000)、Log ALP(r=0.240，P=0.032)呈正相关，与 Log 1，25-(OH)2D3(r=-0.584，P=0.000)呈负相关。

表1 MHD组与对照组资料比较Tab.1 Baseline characteristics of patients of the two groups

表2 MHD患者根据PTH分组临床资料比较Tab.2 Biochemical parameters of different PTH groups

2.5 MHD患者FGF23影响因素多元回归分析

逐步多元线性回归分析显示，血清 P(β=-0.572，P=0.005)、Ca·P(β =0.850，P=0.000)、Log PTH(β=0.453，P=0.017)是影响 Log FGF23的独立影响因素。

3 讨论

健康人循环中有低浓度的FGF23，由骨分泌，对抗饮食中磷负荷和1，25-(OH)2D3浓度的升高。FGF23可刺激尿磷的生成，抑制近端肾小管对磷的重吸收，使1，25-(OH)2D3生成下降，减少肠道磷吸收，从而维持机体正常血磷浓度［2-3］。成纤维细胞生长因子受体 1c(fibroblastgrowth factorreceptor 1C，FGFR1c)可能是FGF23调节尿磷的主要受体，而主要表达在组织的Ⅰ型跨膜蛋白Klotho蛋白可能具有调节FGF23的作用。Klotho蛋白是FGF23信号传导通路的关键因子，可提高FGF23和FGFR1c的亲和力。

在大多数透析患者中，FGF23远远高于正常浓度，来自美国一项10 044例血液透析患者的大型研究中，以血磷1.13～1.45 mmol/L为参照，发现血磷＞1.78 mmol/L患者的病死率增加20%，而从中选取血液透析开始后1年死亡和存活的各200例进行研究显示:死亡组患者的血清FGF23浓度明显升高，且FGF23升高患者的死亡危险度增加50%，其中除外血磷＞1.78 mmol/L的患者，高浓度的血清FGF23患者死亡危险度增加80%，提示血清FGF23能很好地预测血液透析患者的死亡风险［4］。本研究显示:透析患者较健康对照组相比，FGF23升高，同时血磷、钙磷乘积、PTH升高，推测透析患者FGF23升高的原因可能为:①动物实验［5］表明，小鼠饮食中的磷负荷增加可导致骨FGF23 mRNA和血清FGF23升高，对于透析患者，摄入含磷食物后血磷不能有效清除，本研究中透析患者血磷明显升高，血磷的升高刺激FGF23升高，而血液透析并不能清除 FGF23，本研究也显示FGF23与透析充分性无关，这间接提示FGF23并不能通过普通透析清除，从而导致大多数透析患者FGF23远远高于正常;②本研究多元线性回归显示，PTH升高为FGF23的独立危险因素。我们推测，甲状旁腺功能亢进可能促进了MHD患者体内FGF23的活性增加。在动物实验［6］中对正常肾功能的大鼠注射PTH，3日后便可使大鼠血清中FGF23浓度及颅骨中FGF23 mRNA表达升高。但来自日本学者的研究［7］却表明PTH并不能影响正常大鼠及尿毒症大鼠颅骨中FGF23及其mRNA的水平。可见，这一推测尚需进一步实验的证实。③本研究中大部分MHD患者应用了活性维生素D3。有学者［7］应用正常大鼠和尿毒症大鼠进行实验，应用活性维生素D3治疗后两者颅骨中FGF23浓度均升高，且在尿毒症大鼠组中FGF23明显升高。可见，在本研究中，活性维生素D3的应用在FGF23的升高中也起到了一定作用。

本研究中透析组即使应用了活性维生素D3，1，25-(OH)2D3浓度仍明显低于对照组，我们的研究同时显示，Log FGF23与Log1，25-(OH)2D3呈负相关，这与Ibrahim等［8］对50例埃及透析患者的临床观察的结论相同。考虑透析患者1，25-(OH)2D3浓度下降与CKD患者肾脏内分泌功能障碍，1-α羟化酶活性下降有关。同时透析患者FGF23升高，可以间接降低1，25-(OH)2D3。动物实验［9］表明，给小鼠注射重组FGF23，2 h后肾脏分泌的1-α羟化酶表达下降，而24-羟化酶表达升高，提示FGF23是通过此途径来降低1，25-(OH)2D3浓度。

FGF23不仅在钙磷代谢中起着重要作用，而且与透析患者继发性甲状旁腺功能亢进关系密切。本研究根据PTH水平将透析患者分成PTH＜300 pg/mL组、PTH为300～500 pg/mL组以及PTH＞500 pg/mL组，结果显示:PHT＞500 ng/mL组较PTH＜300 ng/mL组血磷、钙磷乘积、Log FGF23明显升高，同时多元回归提示Log PTH是影响Log FGF23的独立影响因素。可见在MHD继发性甲状旁腺功能亢进患者中FGF23是明显升高的，且FGF23的浓度和PTH浓度有一定关系。Kawata等［10］研究表明:在原发性甲状旁腺功能亢进模型小鼠中，FGF23的浓度与血PTH、血钙水平密切相关，与血磷水平呈负相关。这与我们的结论相似。目前考虑PTH可能是通过活化成骨细胞来调节血浆FGF23浓度的。

总之，CKD维持性血液透析患者的FGF23浓度升高，且在继发性甲状旁腺亢进患者中FGF23明显升高。

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