阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的疗效

方祖毅，方 文

(四川省遂宁市中医院消化科，四川 遂宁 629000)

2009年10月至2012年10月，我们采用阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化，临床疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准：参照2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的“肝纤维化中西医结合诊疗指南”制定的诊断标准：①慢性乙型病毒性肝炎病史6个月以上，血清HBsAg阳性;②肝纤维化血清指标：透明质酸(HA)＞200ug/L，Ⅲ型前胶原(PCⅢ)＞200g/L、IV型胶原(Ⅳ－C)＞120ug/L、层粘蛋白(LN)＞80 ug/L;③B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等;④症状：食欲不振、腹胀、恶心、右上腹部不适或疼痛等;⑤体征：肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣等。上述标准中第1项为必备，第2－5项中有一项达到要求即可诊断［1］。

1.2 临床资料：选择符合上述诊断标准的患者100例，采用随机数字表的方法分为观察组和对照组各50例，入组前3个月内未接受保肝、降酶、抗纤维化和抗病毒等治疗，无自身免疫性肝病和药物性肝炎等。观察组：男32例、女18例，年龄28－67岁，平均(43.75±6.19)岁。病程4－25年，平均(12.68±3.31)年。对照组：男33例、女17例，年龄29－68岁，平均(43.92±6.22)岁。病程4－24年，平均(12.61±3.35)年。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法：两组患者均给予低脂饮食、严格禁酒，并给予维生素C、维生素B族、肌苷、甘草酸单铵等药物，以及对症支持治疗等。对照组在上述基础上，加用阿德福韦酯胶囊(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字：H20060666)，10mg/d。观察组在对照组基础上加用复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产，国药准字：Z19991011)，每天3次，每次4片。疗程12个月。

1.4 观察指标：①肝功能：治疗前和治疗后每月各检查一次肝功能，即血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)。②肝纤维化：治疗前和治疗后每3个月复查一次HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN(采用放射免疫测定法，操作要求按照试剂盒说明书进行)。

1.5 疗效评价标准：①显效：症状、体征消失或明显好转，ALT下降≥50%，HA下降≥50%;②有效：症状、体征改善，ALT下降＜50%，HA下降＜50%;③无效：症状、体征无变化，肝功能、HA无改善甚至加重［2］。

1.6 统计学处理：采用SPSS 13.0软件包进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能比较：入组时，两组患者血清ALT、AST和TBIL水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12个月后，两组患者血清ALT、AST和TBIL水平较治疗前均下降(P＜0.05)，二者下降幅度相似(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能比较

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较：入组时，两组患者血清肝纤维化指标(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12个月后，两组患者血清肝纤维化指标(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平较治疗前均下降(P＜0.05)，但观察组患者下降幅度更大(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(μg/L)

2.3 两组患者临床治疗效果比较：治疗12个月后，观察组患者总有效率96.00%，显著高于对照组的70.00%，差异存在统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者临床治疗效果比较(n)

3 讨论

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。肝纤维化的病因大致可分为感染性(慢性病毒性肝炎、血吸虫病等)，先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1－抗胰蛋白酶缺乏症等)、化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。肝纤维化的实质是细胞外基质在肝脏过多产生和沉积，当肝细胞受损时肝星状细胞大量增殖，并且肝星状细胞活化是肝纤维化形成的中心环节［3］。肝纤维化是多种慢性肝损伤发展为肝硬化的共同病理过程，它是可逆而肝硬化是不可逆病变，慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化较其他肝纤维化进展快［4］。实验研究证实，检测HA、PCⅢ、IV－C、LN水平可动态观察慢性肝病肝纤维化治疗后的临床疗效［5］。我们采用阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化，临床总有效率高达96.00%，肝功能及肝纤维化各项指标显著改善。

阿德福韦酯是5’－单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，是新一代核苷类似物，对慢性乙型病毒性肝炎有良好的抑制作用，主要经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐，该活性代谢产物可竞争抑制HBVDNA多聚酶，从而抑制病毒复制，改善肝脏炎症活动度，对肝硬化早期有一定的逆转作用［6，7］。慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化在祖国医学中属“胁痛”、“黄疸”等范畴，并认为其与湿热之邪内蕴致肝络气滞血瘀，瘀血久留成块有关。随着研究的深入，发现活血化瘀药可以改善肝脏的血液循环、肝细胞代谢，以及稳定细胞膜，防止肝细胞损伤和促进肝细胞恢复，具有防治肝纤维化的作用［8］。复方鳖甲软肝片主要由鳖甲、冬虫夏草、黄芪和党参等组成。鳖甲软坚散结、滋阴潜阳，具有抑制结缔组织增生、提高胶原酶的活性、增加胶原的降解和增强机体免疫力。黄芪益气扶正，增强网状细胞吞噬功能，促进胶原组织的降解。冬虫夏草具有提高机体免疫、加强对病毒的清除，减少肝细胞变性、坏死，同时还增加胶原酶的活性，抑制I、Ⅲ型胶原的沉积，并且可将已形成的胶原降解吸收［9］。上述诸药合用，既可扶正祛邪，又能活血化瘀、软坚散结，促进肝细胞恢复，延缓肝纤维化的进程。动物实验显示：复方鳖甲软肝片对早期肝纤维化具有明显的阻断作用，减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白在Disse腔内过量沉积，溶解和吸收已形成的肝纤维化。复方鳖甲软肝片还具有抑制与肝纤维化有关的细胞因子TGF－β(转化生长因子－β)，后者是细胞外基质生成过多的主要调节因子，能够影响肝星状细胞的活化、增殖及细胞外基质的过度生成。

［1］ 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南［J］.药品评价，2007，4(4)：260－264.

［2］ 唐卫东.复方鳖甲软肝片治疗病毒性肝炎肝硬化疗效观察［J］.中外医疗，2008，21(3)：105－107.

［3］ 于红.复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的影响［J］.中国误诊学杂志，2008，8(14)：3326－3327.

［4］ 陆伦根，增民德.肝纤维化非创伤性诊断［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(3)：210－211.

［5］ 李兵顺，王继，刘金星，等.联合检测血清PC－Ⅲ、HA、LN对肝纤维化的诊断价值［J］.中华传染病杂志，1998，(2)：85－87

［6］ 邱宏.阿德福韦酯+复方鳖甲软肝片治疗乙肝肝纤维化疗效分析［J］.山东医药，2009，49(5)：78－79.

［7］ 刘岩红，张明.阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片对乙型肝炎早期肝硬化血清纤维化指标的影响［J］.肝脏，2008，13(6)：530.

［8］ 任周新.鳖甲煎丸对大鼠四氯化碳肝损伤治疗作用的实验研究［J］.河南中医药学刊，1995，10(2)：17－18.

［9］ 梁丹丹，蔡艳，解刘松.甘利欣注射液联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化的疗效观察［J］.肿瘤药学，2011，1(5)：439－441.