乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗进展

赵洪海 于晓军

（大庆市第二医院儿科 黑龙江 大庆 163000）

乙型肝炎病毒相关性肾炎是指乙型肝炎病毒感染引起的一种继发性肾小球性肾炎。HBV－GN的病因为HBV感染，其发病机制理尚未完全清楚，与遗传背景、免疫复合物介导、HBV直接感染及自身免疫紊乱等有关［1］。肾脏病理改变以膜性肾病最多见，其次是膜增生性肾炎，其他如弥漫增生性肾炎、IgA肾病、系膜增生性肾炎，局灶节段性肾小球硬化，局灶增生性肾炎，轻微病变及新月体肾炎等［2］。本文就HBV－GN的治疗进展作一综述如下：

1 激素和免疫抑制剂

1.1 激素多主张慎用，因激素虽可使部分患者获得短期缓解，但可削弱宿主清除病毒的能力，延迟中和抗体生成，促进HBV复制而加重病情；此外HBV－MN50%可自然缓解。雷公藤多甙为非特异性免疫抑制剂，临床上用于治疗HBV－GN有一定的疗效，配合干扰素治疗可提高肾病综合征的缓解率［3］。

1.2 吗替麦考酚酯MMF是近年来新出现的一种新型免疫抑制剂，可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸从头合成途径，可选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，减少抗体的产生，抑制黏附分子的合成，减少或抑制细胞因子产生，具较强的免疫抑制作用。MPA通过清除逆转录病毒的dGTP和GTP而阻断DNA的形成，可抑制多种病毒的复制，此外可以增强鸟嘌呤为基础的核苷类似物治疗HBV感染的抗病毒活性。我们曾在腹膜透析治疗基础上采用吗替麦考酚酯、联合激素及拉米夫定成功治疗2例HBV－GN引起肾病综合征伴急性肾功衰竭患者，病理为局灶节段系膜增生性肾炎，结果急性肾衰治愈，肾病完全缓解，HBV－DNA从106copy／ml以上降至正常，HbeAg转为HbeAb，拉米夫定使用12月，随访2年以上，已停药，且未见复发。

1.3 来氟米特来氟米特是一种新型免疫抑制剂，通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断核因子－κB活化，进一步抑制多种细胞因子介导的信号传导，抑制T、B淋巴细胞增殖，减少抗体的产生和分泌，下调内皮细胞和单核细胞黏附分子的表达，从而减少单核细胞在炎症部位的募集等，与MMF具有类似的作用。激素与免疫抑制剂在HBV－GN中使用仅限于呈肾病综合征且病理较轻者，如轻微病变、系膜增生性肾炎和膜性肾病I－II期，伴有HBV复制者要在抗病毒治疗的基础上，即使这样仍应定期检查肝功能和HBVDNA以避免乙型肝炎加重，甚至造成急性或亚急性肝坏死。

2 抗病毒治疗更适用于HBV复制者

常用者有－干扰素，无环鸟苷、阿糖腺苷及拉米夫定等。可使部分患儿血HbsAg或HbeAg，HBV－DNA转阴，某些肾病也随之缓解或好转。但HBV－GN缓解是否一定需要清除病毒尚不肯定。一项六个临床研究荟萃分析显示抗病毒治疗可使65.2%患者蛋白尿消失，HbeAg 62.0%转阴，HbeAg转阴与尿蛋白缓解密切相关，也支持HBV在HBV－GN中直接致病作用。因HBV－GN患者的病程、病理类型及机体的免疫状态各异，故对抗病毒治疗的反应疗效也不一样。

2.1 α－干扰素：具有抗病毒及免疫调节的双重作用，通过与细胞表面受体特异结合，激活某些酶以阻断病毒的繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，此外尚具有免疫调节作。此种患者内源性IFN－α水平下降，应用IFN－α可纠正上述免疫紊乱。其作用机制为多位点病毒的复制，包括阻断mRNA转录、阻断蛋白质翻译和加工过程、抑制病毒修饰过程。一般主张IFN－α儿童患者100万U、成人患者300万U肌注，每周3次，维持3～6个月，有报道有效率可达38%～66.7%，病理类型为MN、MsPGN者其HBV抗原转阴率及尿蛋白的减少均明显，而对MPGN者疗效较差。国产人α1b－IFN治疗8例小儿HBV－GN，均为肾病综合征，剂量3万单位／m2，隔日肌注，4个月后改为每周2次，共6个月，结果5例缓解、尿蛋白消失，2例尿蛋白减少，1例无效。有3例治疗期间血清HBV抗原转阴，且副作用小。

2.2 Ara－A：在人体转化为3磷酸阿糖腺－3磷酸腺苷，能抑制病毒草的复制。剂量15mg／（kg.d）静点，2周一疗程，以后胸腺提取物2 mg／（kg.d），肌注，连用6个月。治疗24例 HBV－MN，22例尿蛋白转阴，2例仍有微量，仅8例血清HBV抗原转阴。

2.3 核苷类似物：包括拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等。拉米夫定是新一代的核苷类似物，主要通过抑制DNA聚合酶来抑制病毒复制，70%以原型从尿中排出，血清浓度于0.5～1.5h达高峰，生物利用度在儿童及成人分别为68%、82%。可自由通过胎盘、分泌入乳汁，半衰期为5～7h，肾功能不全时应减量。至今唯一对照研究由香港皇家玛丽医院报道，比较拉米夫定治疗HBV－MN与拉米夫定使用前的12例HBVMN常规治疗的疗效，两组蛋白尿平均分别为4.9±2.4g／d、4.2±0.9g／d，病变程度无差异，发现拉米夫定具有降低蛋白尿、升高血清白蛋白、可使肝功能正常，血HBV－DNA转阴，6个月、12个月肾病完全缓解率分别为40%、60%，3年肾存活率100%，5例HbeAg消失，3例HbeAb转阳性，而常规治疗组患者6个月、12个月肾病完全缓解率分别为8.3%、25%，3年肾存活率为58%，初步显示拉米夫定可改善HBV－MN的长期预后，使3年内进展至ESRD危、险性下降41%。至于拉米夫定治疗HBV－GN的疗程、剂量、长期预后等尚无统一的意见。我们采用拉米夫定、联合小剂量雷公藤多甙、血管紧张素转化酶抑制剂及抗凝等治疗儿童HBV－MN 8例，12个月7例完全缓解、1例部分缓解，疗效满意。拉米夫定作用位点单一，基因突变的HBV易对拉米夫定产生耐药。在拉米夫定治疗过程可出现HBV变异株即YMDD型，甚至造成肝功能异常，肝炎瀑发，只要及时发现和处理，相对较为安全。拉米夫定治疗引起的HBV变异发生率第1年23%，使用5年则高达65%，因此拉米夫定12个月长疗程在HBV－MN治疗中合理性受到的质疑，目前认为拉米夫定治疗有效者则其疗程以4～6个月为宜，Tang等曾报道一例拉米夫定治疗2年肾病完全缓解，但停药后肾病复发。长疗程则仅用于短疗程效果不佳、其他常规治疗无效或拉米夫定停药复发者。

3 降低蛋白尿

血管紧张素转化酶抑制剂可降低肾小球内压，改善GBM的通透性，抑制系膜增生等，可减少尿蛋白，保护肾功能，延缓各种肾脏疾病的进展，同样也可用于HBV－GN。

4 对症处理

包括支持、抗凝、降压等，HBV－MN者多伴高凝，可用肝素、尿激酶、潘生丁。

5 中药

针对乙肝病毒相关肾炎的毒侵、正虚、气郁、血阻病机，经用清热解毒，疏肝解郁，健脾益气，温补肾阳，滋阴柔肝、活血化瘀等治则有一定的疗效。中医药辨证治疗多以祛邪扶正、标本兼治为其原则，祛邪重点在于清热解毒利湿，扶正以补肾为主兼以益气。中药如黄芪、丹参、大黄等可提高机体的免疫功能，抑制炎症，改善细胞代谢，对HBV－GN有益处，但需依病人情况辩证论治才能取得好的疗效。许多HBV－GN湿热较重，要注重清热解毒。

6 结语

综上所述，HBV－GN治疗近年有了较大的进展，其治疗要个体化，应依据其临床表现类型、肾脏病理类型、血HBV－DNA水平、肝功能情况、免疫状态及是否高凝状态等决定合理有效的方案，抗病毒治疗基础上联合小剂量激素及新型免疫抑制剂是临床表现为肾病综合征伴病毒明显复制患者较好的治疗选择。随访过程中要定期检测HBV－DNA及肝功能，拉米夫定者必要时要检测是否出现了病毒变异株。至于核苷类似物的选择、剂量及疗程有待进一步研究。

［1］Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseasesw from a single unit in China：analysis based on 13，519renal biopsies.Kidney Int，2004，66（3）：920～923

［2］Sakallioglu O，Gok F，Kalman S，et al.Hepatitis B complicated focal segmental glomerulosclerosis.J Nephrol，2005，18：433～435

［3］林丹华，陈洪，徐海山，等.一清胶囊联合雷公藤多甙治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎32例临床观察.中药药理与临床，2005，21（6）：83～84