室管膜前下区NSC向神经元分化相关因素的作用

胡兴峰，余资江，高方友 (.贵阳医学院基础医学院人体解剖学教研室，贵州 贵阳550004;.贵州省人民医院神经外科，贵州贵阳55000)

NSC(neural stem cells，NSCs)是来源于神经组织的具有增值分化成其他神经组织细胞具有干细胞特性的一类细胞［1］。室管膜前下区(SVZa)是NSC集聚地，此区 NSC产生的神经元祖细胞沿着一非常局限化的通道—吻侧迁移流(RMS)迁移至嗅脑，最后在嗅球分化成特定的γ-氨基丁酸能(GABA)神经元和多巴胺(DA)能神经元［2-3］。在这种迁移分化过程中受到许多因素的影响，目前研究较多的有骨形成蛋白家族(BMPs)、碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)、DLX5、DNA结合抑制因子2等。本文对这些基因在室管膜前下区NSC向神经元分化过程中的作用进行综述，为进一步研究提供参考。

1 骨形成蛋白2在SVZa NSC向神经元分化中的作用

骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是转化生长因子β超家族中最为庞大的一组成员。BMPs前体蛋白的羧基末端区约含有100-125个氨基酸，该区域从前体蛋白上水解释放形成二聚体，至细胞外与机体各处靶细胞表面的相应受体结合，并发挥作用。BMP即可以促使NSC分化成神经元，亦可以使其分化成星形胶质细胞，这主要由神经组织发育的不同阶段和它所表达的特定转录因子所决定。如在E13，BMP抑制室管膜区前体细胞的增值，促使其调亡，神经元和神经胶质细胞同比例降低;在E16，BMP在1～10 ng/mL时，NSC向神经元和胶质细胞分化明显增加，当浓度达到100 ng/mL时则表现为抑制［4］。BMP-2是一种分泌性低分子量的多功能糖蛋白，在室管膜下区的表达尤为明显，其受体为跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶。当BMP-2与受体结合后，Smad蛋白信号通道被激活从而发挥其生物学效应［5］。BMP-2可促使来源于孕16 d大鼠的大脑皮质神经前体细胞向神经元和神经胶质细胞分化，亦可使室管膜层神经前体细胞分化成神经元［6］。BMP-2也能促进神经组织发育中的神经脊干细胞分化成神经胶质细胞，抑制其分化成少突胶质细胞［7］;促进体外培养来源的胚胎干细胞的晚期神经前体细胞向星形胶质细胞分化［8］;促进体外培养4 d的胎鼠端脑上皮细胞向星形胶质细胞分化［9］。由此可见，不同浓度下的BMP-2与不同部位受体结合所产生的效应不同，目前对产生这种差异的机制尚未阐明。

2 Mash1在SVZa NSC向神经元分化中的作用

碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)是一类转录调控因子，该类基因参与很多组织与细胞的发育与分化，特别是在中枢神经系统发育中更是非常重要。其基因分为抑制型(Hes家族)和激活型(Mash-1，ngns，Math家族等)，两者在体内共同协调 NSC的分化，并控制 NSC分化的类型。Mash-1是bHLH基因家族重要成员，能与E蛋白结合启动下游基因的转录［10］。Mash-1主要表达在SVZa细胞的早期阶段，参与SVZa NSC向嗅脑迁移的整个过程，维持细胞在迁移过程中的未分化状态。Mash-1在嗅球的周围细胞表达较强，中心表达较弱，使神经元前体细胞进一步分化成神经元，同时抑制神经元祖细胞向星形胶质细胞分化［11］。嗅觉的感觉神经元的产生也有赖于Mash-1的作用，Mash-1发生突变时，产生无嗅觉前体细胞［12］。Mash-1在SVZa NSC向神经元的分化过程中有着至关重要的作用，对其进一步研究具有重要的临床价值。

3 DLX5对SVZa NSC向神经元分化中的作用

DLX基因家族是另一类与中枢神经系统发育密切相关的转录因子类基因，特别是DLX5基因，高表达于SVZa及嗅脑，并且在SVZa NSC向嗅脑迁移过程中，该基因与BMP-2基因可以重叠分布，表明该基因与BMP-2基因及细胞的迁移都有紧密的联系［13］。DLX5基因敲除后的新生鼠脑，SVZa NSC迁移至嗅脑却不能向神经元分化，同时GABA能神经元和DA能神经元出现缺乏，但当DLX5基因重新转染后，细胞的分化得以恢复［14］。SVZa NSC产生嗅球中间神经元也主要依赖于DLX5基因，DLX5基因缺失的鼠脑嗅区NSC的正常分化会受到明显影响［15］。体外研究结果显示SVZa NSC传代至第4代时，DLX5基因表达就开始明显降低甚至缺失，神经元的分化比例显著降低;当传代细胞植入外源性DLX5基因后，则 NSC将重新出现向神经元分化［16］。DLX5基因能促进NSC向神经元分化，但是这种作用机制并没有阐明。

4 Id2在SVZa NSC向神经元分化中的作用

有一些因子在SVZa NSC向神经元分化中，起负性调控作用，如DNA结合抑制因子2(Id2)等。由于Id2蛋白没有结合DNA的碱性结构，所以其对细胞的分化起抑制作用，但可以促进细胞的增殖，特别在神经系统的发育过程中比较明显［17］。Id2在SVZa NSC向神经元分化过程中不同时期的表达存在差异，其中在RMS时表达最强［18］。这对于 NSC从SVZa向嗅脑迁移始终保持祖细胞的特性具有重要意义。体外实验证实Id2能够抑制SVZa NSC的分化［19］。Id2的这种作用机制也将成为下一步研究的重点。

蛋白酶体是一种多价复合物，在SVZa NSC增殖中的作用是新近关注的对象之一。由于蛋白酶体功能缺陷，导致SVZa NSC向神经元分化障碍，可引起中枢神经系统退行性疾病［20］。MG132是典型的蛋白酶体抑制剂，对小鼠侧脑室注射MG132后发现SVZ蛋白酶体活性明显降低，NSC的增殖能力明显受到影响，说明蛋白酶体与 SVZa NSC的增殖能力有密切联系［21］。目前，对NSC研究取得了很大进展，但NSC分化调控的机制没有完全弄清楚，有待进一步探索。

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