左旋羟嗪盐酸盐的合成研究

易小莉，李 涵，尤庆亮，喻宗沅

（湖北省化学研究院，湖北 武汉430074）

混旋的盐酸羟嗪是第一代抗组胺药物，左旋羟嗪盐酸盐 ［（R）－Hydroxyzine hydrochloride］是羟嗪的R型光学异构体，化学名为R－（－）－2－［2－［4－（4－氯苯基）苯甲基－哌嗪基］乙氧基］－乙醇二盐酸盐。文献报道，左西替利嗪盐酸盐比第二代抗组胺药混旋西替利嗪盐酸盐的嗜睡副作用更小，因而成为第三代抗组胺药，而

1 实验

1．1 试剂与仪器

4－氯二苯甲酮，上饶金丰医药化工有限公司；L－（＋）－酒石酸（含量≥98%），浙江兰溪盛达酒石酸有限公司；其余试剂均为分析纯。

集热式磁力搅拌器；SHZ－D（Ⅲ）型循环水式真空泵；DZ－1BC型真空干燥箱；电子天平；PTHW型电热套；RE52CS型旋转蒸发仪；Prostar230型高效液相色谱仪，美国Varian公司；核磁共振波谱仪，德国Bruker左旋羟嗪盐酸盐的药理作用迄今尚未见文献报道。因此，左旋羟嗪盐酸盐的合成对研究羟嗪R型光学异构体的药理作用及其应用有重要的学术价值和潜在的应用前景。作者参考混旋羟嗪盐酸盐的合成方法［1－5］，以4－氯二苯甲酮（Ⅰ）为原料合成左旋羟嗪盐酸盐，合成路线如下：公司；NEXUS 470型傅立叶红外分光光度仪，美国Nicolet公司；旋光仪，上海易测仪器设备有限公司。

1．2 方法

1．2．1 R－（－）－4－氯二苯甲胺（Ⅲ）的合成

在500mL三口瓶中加入43．2g（0．2mol）化合物Ⅰ、39．6g甲酰胺、21．8g 88%甲酸，加热搅拌溶解，升温至180℃剧烈回流反应10h。反应完后降温至60℃，加入100mL乙醇，维持此温度搅拌至全部溶解，滴加240mL 15%盐酸，生成白色固体，滴加完后升温至80℃搅拌至固体完全溶解，保温反应3h。反应完后冷却冷藏，析出白色固体，过滤，滤饼加入100mL水搅拌成浆状，加入60mL 30%NaOH溶液，调pH值约为12，加入70mL石油醚，室温下搅拌2h。固体完全溶解后，转入分液漏斗，分层，水层再用石油醚（60mL×4）萃取，有机层合并，用60mL饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥过夜。过滤，除去干燥剂，滤液减压蒸去溶剂，得黄色油状物即4－氯二苯甲胺（Ⅱ）42．2g，收率97．01%。

取36．0g（0．24mol）L－（＋）－酒石酸溶于150mL水中，搅拌滴加42．2g（0．2mol）化合物Ⅱ，滴加完后加热搅拌至固体全部溶解，冷却冷藏2h，析出固体，过滤，滤饼用水重结晶8次。得到白色固体加50mL水、50mL石油醚，搅拌下加30%NaOH调pH值为12，萃取分离有机层，水层再用石油醚（40mL×4）萃取，有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥过夜。过滤，除去干燥剂，滤液减压蒸去溶剂，得黄色油状物即化合物Ⅲ12．5g，收率29．8%，纯度97．8%，［α］＝－11．1°（C＝1，乙醇）［文献值：［α＝－10．9°（C＝1，乙醇）］。

1．2．2 R－（－）－［（4－氯苯基）苯甲基］－4－（4－甲氧基苯基）－磺酰基哌嗪（Ⅳ）的合成

取8．9g（0．05mol）N，N－二（2－氯乙基）胺盐酸盐、65mL二氯甲烷、15mL三乙胺加入反应瓶中，室温下滴加溶于30mL二氯甲烷的新制10．8g（0．05 mol）对甲氧基苯磺酰氯，10min加完。然后加热到40～43℃回流反应6h。冷却至室温，过滤，滤液用水洗并搅拌15min，分去水层，有机相再用HCl－水（1∶9）洗涤，加入无水Na2SO4干燥，过滤。滤液常压蒸去溶剂，最后减压除去残留的溶剂，得淡黄色固体即N，N－二氯乙基对甲氧基苯磺酰胺14．9g，收率95．5%。

在反应瓶中加入12．6g N，N－二氯乙基对甲氧基苯磺酰胺、30g N，N－二异丙基乙胺、7．0g化合物Ⅲ，升温至127℃回流反应10h。降温至80℃，加入30mL甲醇，0～5℃搅拌1h，过滤，滤饼用10mL甲醇65℃回流0．5h，冷却，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥3～4h，得白色固体即化合物Ⅳ12．6g，收率86．3%。

1．2．3 R－（－）－［（4－氯苯基）苯甲基］哌嗪（Ⅴ）的合成

取10．0g化合物Ⅳ加入到100mL饱和HCl的冰乙酸中，加热至75℃，反应3h。降温至25℃，加100mL水，继续搅拌15min，用甲苯（50mL×3）萃取水层。水层在0～5℃用40%NaOH溶液调pH值为12，再用甲苯（50mL×3）萃取，有机相合并，用50mL水洗。蒸去溶剂，得淡黄色固体即化合物Ⅴ5．4g，收率78．7%，［α］＝－20．0°（C＝1，甲苯）［文献［5］值：［α］＝－21．7°（C＝1，甲苯）］。

1．2．4 左旋羟嗪盐酸盐（Ⅵ）的合成

在100mL三口瓶中加入3．0g化合物Ⅴ溶于10mL乙酸乙酯，然后加入3．0g K2CO3、0．05g四丁基溴化铵，再滴加溶于6g水的2．0g 2－（2－氯乙氧基）乙醇，升温至80℃回流反应5h。冷却至室温，反应液转入分液漏斗，分去水层，有机层蒸去乙酸乙酯。加入10mL甲苯、10mL水，溶解分层，有机层用10mL水洗后再用无水Na2SO4干燥过夜。过滤除去干燥剂，滤液减压蒸去溶剂，得黄色油状物即左旋羟嗪4．4g。加15mL乙醇溶解，再加入5．0mL浓盐酸，室温搅拌1h，减压蒸去溶剂，加入30mL正丁醇，加热至100℃，固体全部溶解，冷却冷藏，析出白色固体，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物Ⅵ3．49g，纯度99．9%，收率77．7%，［α＝ ＋8．66°（C＝1，水）。

2 结果与讨论

2．1 产物结构表征

产物的1HNMR与IR表征结果如下：

1HNMR（D2O，400MHz），δ：7．520～7．485（m，4H，H14－17），7．421～7．331（m，5H，H9－13），5．023（s，1H，H8），3．799～3．774（t，2H，H2），3．666～3．644（m，2H，H3），3．571～3．510（m，6H，H5－6），3．419～3．394（t，2H，H4），3．171（br s，4H，H7），4．701（水峰）。

FTIR（KBr），cm－1：3414（s，νOH），3100（m，νNH＋Cl－ ），2950（s，νCH2），1610、1054（w，Ar骨架），1430（m，δOH面内），791、733（m，Ar－2H 相邻），758、697（m，Ar－5H相邻）。

上述表征结果与目标化合物左旋羟嗪盐酸盐的结构相符。

2．2 讨论

2．2．1 Leuckart反应中甲酸用量的影响

在通过Leuckart反应制备中间体4－氯二苯甲胺时，一般采用甲酰胺作为反应的胺化试剂和溶剂，但甲酰胺在高温下会部分分解和炭化，使反应收率降低。文献报道，甲酸对Leuckart反应有催化作用。考察了甲酸用量对Leuckart反应收率的影响，结果见表1。

表1 甲酸用量对反应收率的影响Tab．1 The effect of formic acid amount on the yield of the Leuckart reaction

从表1可以看出，加入甲酸后反应收率大幅提高，且甲酸用量增加有助于反应的进行。甲酰胺与甲酸摩尔比为2∶1时，反应收率最高，达93．1%。

2．2．2 溶剂对左旋羟嗪合成的影响

在制备左旋羟嗪时，由于反应物既有有机物，又有无机物，是一个非均相反应，需要加入相转移催化剂（四丁基溴化铵）使反应在两相中进行，不同的溶剂对反应物和产物的溶解能力不一样，对反应的影响很大。考察了不同溶剂对左旋羟嗪产量的影响，结果见表2。

表2 不同溶剂对左旋羟嗪产量的影响Tab．2 The effect of different solvents on the yield of（R）－hydroxyzine

从表2可以看出，采用乙酸乙酯－水作为反应溶剂时左旋羟嗪的产量最大。

2．2．3 左旋羟嗪盐酸盐的收率

以4－氯二苯甲酮计，左旋羟嗪盐酸盐的总收率为15．3%，主要是因为拆分R－（－）－4－氯二苯甲胺时的收率只有30%。拆分后的滤液主要为S－（－）－4－氯二苯甲胺，用碱中和消旋后，可用D－（－）－酒石酸作拆分剂拆分出另一份S－（－）－4－氯二苯甲胺。从理论上计算，4－氯二苯甲胺利用率可达100%，若以R－（－）－4－氯二苯甲胺计，左旋羟嗪盐酸盐的总收率为52．7%。

3 结论

以4－氯二苯甲酮为原料，经Leuckart反应、拆分、环合、去保护基、缩合等五步反应合成左旋羟嗪盐酸盐，产物［α］＝＋8．66°（C＝1，水），纯度99．9%，以R－（－）－4－氯二苯甲胺计的总收率为52．7%。在合成过程中没有发现消旋作用，目标产物的结构经1HNMR、FTIR得到确证，证明本合成路线可行。

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