Mannich反应及其应用进展

文/岳 阳 胡索海 张 辉

在有机合成反应中，以人名命名的化学反应有很多种，M annich反应就是其中的一种。这一反应是由德国的化学家卡尔·曼尼希（M annich）于1917年首次发现的。该反应在有机合成中有着比较广泛的应用。通常利用该反应来制备α，β-不饱和醛、酮、酮酸及其相应的醛、酮、腈、酸等有机物，它还是合成含氮化合物的常用反应之一，尤其是在合成有生物碱和具有医用价值的有机物时，该反应具有重要的应用价值。本文对M annich的应用以及催化剂在M annich中的使用作一介绍。

1.Mannich反应的机理

1.1 反应通式

该反应的通式可表达为：

M annich反应是利用含有活泼氢的醛、酮、酯等羰基化合物与甲醛和胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为M annich碱。

1.2M annich反应的机理

该反应的过程可用下式描述：

从反应历程可以看出，甲醛首先与胺缩合形成亚胺盐，后者以碳正离子的形式再与醛、酮的烯醇式结构起缩合反应，而酸在M annich反应中主要是起到催化作用，一方面是增加羰基的极化，另一方面是促使羰基化合物更易转变成烯醇式，从而有利于进行缩合。因此，M annich反应是一个通过亲核加成-消除反应历程来实现的。

2.Mannich反应的应用

2.1Mannich反应在杂环化合物中的应用

2-噻吩甲胺是一种重要的医药中间体，崔宝军[1]等采用以噻吩、氯化铵、甲醛为原料，通过M annich反应制备了产物2-噻吩甲胺，并发现在反应温度为60～65℃，时间40～50m in，噻吩∶甲醛∶氯化铵＝1∶3∶3（m o l）时，选择性最高可达35%；M annich反应后加入甲醇反应，使得反应选择性提高到57%；2-噻吩甲胺粗品先成为盐酸盐再精馏，产品纯度达到99%。

李春风等[2]对运用M annich反应制备杂环含氮化合物润滑添加剂的可行性进行了分析，认为将杂化化合物和含氮化合物结合在一起，将是杂环衍生物类添加剂的一个发展趋势，并且，用M annich反应来制备这类添加剂会是一条非常有效的途径。

2.2M annich反应在芳香胺及其衍生物中的应用

雷皇书等[3]发现通过改变溶液组分及酸度可以使芳香胺与芳香酮直接发生M annich反应，一步合成M annich碱。并且他还研究了氯苯乙酮与苯甲醛和芳香胺的M annich反应，实验用少量浓盐酸催化，在0～20℃反应7～20h可直接合成M annich碱，且产率较高。

何忠义等[4]利用硫代磷酸酯和芳胺-苄胺，用甲醛作引发剂，通过M annich反应生产了一种含硫磷氮的复合多功能添加剂，将其加入到加氢油中，能较好地提高基础油的挤压抗磨性能。

2.3Mannich反应在制备手性分子中应用

用M ann ich反应能很方便合成手性含氮化合物。戴利[5]以羟基丙酮与对硝基苯甲醛和对甲氧基苯胺的M annich反应为模型反应，对5位具有不同取代基的脯氨酸类似物的不对称M annich反应的反应条件进行了实验研究。发现（2S，5S）-5-（甲氧基羰基）吡咯烷-2-羧酸为最有效的催化剂，并获得了良好的收率。

由于脯氨酸溶解性的限制，脯氨酸催化的反应一般在极性溶剂(如DMSO、MeOH和水等)中进行。Cobb等[6，7]报道了一种脯氨酸衍生的有机催化剂——5-吡咯烷基-2-四氮唑，它在一般有机溶剂中具有较强的溶解性，且具有较高的催化活性。在CH2Cl2溶剂中，采用5m ol%的催化脂肪醛(酮)的不对称Mannich反应，取得了极高的对映选择性(94%～99%)和顺式非对映选择性(>19：1)。当底物为氟化丙酮时，产物收率仅为32%，对映选择性仅为4%。这是由于生成的二氯甲烷／氟双相混和物使反应速率降低，其原因是氟原子破坏了过渡态中的氢键，造成反应的对映选择性降低。

李虎等[8]经简单的3步反应合成了一种新型的手性Bronsted酸催化剂，并将其应用于催化直接不对称M annich反应获得了较高的收率和一定的对映选择性。

2.4Mannich反应在制备木质素中应用

Jiang等[9]采用31P-NMR在木质素模型化合物研究的基础上，对松木硫酸盐木质素、哌啶和甲醛的M annich反应进行了定量研究。M atsushita等[10]对硫酸水解木质素(SAL)和苯酚化硫酸水解木质素(P-SAL)与二甲胺、甲醛的M annich反应进行了研究。反应温度为60℃，反应介质为80%二氧六环水溶液。在酸水解过程中，由于侧链Cα与苯环C6位之间的C-C缩合，导致SAL的分子量增大，反应活性降低。当胺和醛的物质的量为SAL的11倍时，反应4h，引入的二甲胺甲基仅为0.3个二甲胺甲基/C9单元。即使再增加反应试剂的用量、延长反应时间（胺和醛的物质的量为SAL的110倍时，反应20h），引入的二甲胺甲基也只有0.4个二甲胺甲基/C9单元，按计算约有80%酚羟基的邻位发生了反应，但所得的产物不溶于水。为了提高SAL的M annich反应活性，降低分子质量，该文还采用苯酚在72%硫酸介质中对SAL进行酚化，结果在SAL的每个苯基丙烷的Cα位置均引入了一个对羟基苯基，取代了芳香环缩合结构，酚化产物的分子质量与磨木木质素的分子质量相当，并提高了SALM annich反应的活性点。

3.Mannich反应中催化剂的研究进展

M annich反应通常是在路易斯酸或者质子酸的催化下进行的，但是这些传统的催化剂往往是有毒、有腐蚀性的，并且反应完成以后很难实现回收利用，这就必然会导致酸性废物的排放和对环境的污染。因此，很多学者对适用于M annich反应的环境友好，并易于实现回收使用的催化剂进行了研究。

惠斌等[11]研究了甲醛、芳香酮、脂肪胺盐酸盐3组分在离子液体[bm im]BF4中的M annich反应，发现反应不需要加入任何路易斯酸或质子酸催化剂即可发生，且离子液体至少可以循环使用5次，其产率几乎与传统溶剂中的产率相近。

方东等[12]研究设计并合成了含开链季胺阳离子的功能化离子液体N，N-二甲基-N-十二烷基-N-磺酸丙基硫酸氢铵盐，实验发现该离子液体能够在水相中催化芳香醛、酮、芳香胺的三组分M annich反应，且催化剂可以回收及重复利用，同时，该催化剂可以生物降解，环境友好。该离子液体对M annich反应具有良好的催化活性的原因是：该离子液体具有酸性，可以在水溶液中电离出质子，起到酸催化的作用，这与一般的酸催化M annich反应的机理类似；此外，所用的离子液体结构中具有亲油和亲水基，能够起到相转移催化的作用，有利于水相反应的进行。

宋志国等[13]对氨基苯磺酸铝可有效催化苯乙酮、芳香醛和芳香胺的M annich反应，三组分“一锅法”合成了系列β一氨基酮衍生物，找到了最佳的实验条件：乙酮、芳香醛和芳香胺物质的量比为1.1：l：l，对氨基苯磺酸铝用量为苯甲醛物质的量的3%，乙醇用量5m L。并得出该方法操作简单、条件温和、收率高、催化剂可重复使用、对环境友好。

陈君丽等[14]以水为溶剂，磷钨酸为催化剂催化芳香酮、芳香醛和芳香胺M annich反应，合成了一系列的β-氨基酮衍生物。实验发现，磷钨酸能够有效地催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的M annich反应。该合成方法简单，反应条件温和，产率较高；避免了其他方法中使用的强酸性催化剂，克服了产物易于分解的不足。并且催化剂价廉易得，用量少，且对环境友好。

李济澜等[15]采用氨基磺酸催化吲哚M annich反应得到了一种绿色环保的芦竹碱合成方法，并发现该方法成本低、产率高、条件温和、工艺简单、适合工业化生产。该实验的优化条件：反应温度30～40℃，甲醛、二甲胺与吲哚的摩尔比为1.5∶1.5∶1，氨基磺酸与吲哚摩尔比为1∶1，反应时间3h，在水溶液中反应，芦竹碱的产率达到82%。

张豪等[16]发现三氟甲磺酸盐在催化M annich反应合成β-氨基酮时具有良好的催化活性。并且三氟甲磺酸盐在水中很稳定，反应结束后可再回收得到，然后重复使用而活性不下降。与传统的催化剂相比，它不需要添加浓盐酸、M e3SiC1等任何辅助催化剂，是一种对环境友好的催化剂。

4.结语

M annich反应是合成药物、天然产物和精细有机中间体的重要反应之一，在有机合成化学中占有十分重要的地位。它不仅在药物、农药、染料等方面有着广泛的用途，而且还是有机化学中合成天然生物活性分子的重要中间体。但是M annich反应使用的传统催化剂往往具有毒性、腐蚀性、价格昂贵，并且对环境有很大的污染，而目前研制的新型催化剂也存在着各种问题，比如制备较为复杂，产率不高等，因此，寻找一种高效、经济、对环境友好且易于回收利用的催化剂仍然是目前重要的课题。尤其是在设计合成结构新颖、催化效能更好地能广泛应用于M annich反应的有机催化剂将成为今后的发展趋势。这对于利用不对称M annich反应构建含碳-碳键以及碳-氮键的手性药物、生物代谢的活性产物和其他手性化合物也具有重要意义。

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