奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶持续静脉滴注治疗晚期胃癌的临床疗效分析

陈开松 宋莹莹 赖光维 艾军华*

（武警8710部队医院普外科，福建 莆田 351133）

奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶持续静脉滴注治疗晚期胃癌的临床疗效分析

陈开松 宋莹莹 赖光维 艾军华*

（武警8710部队医院普外科，福建 莆田 351133）

目的 探讨奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶持续静脉滴注对胃癌术后辅助化疗的临床疗效。方法 经组织病理学证实的 45 例晚期胃癌患者，采用奥沙利铂 135mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中静脉滴注 3h，第 1 天；亚叶酸钙 200mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 250mL中静脉滴注 2h，第 1 ～ 5 天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）500mg/m2 以微量泵进行 24h 持续静脉滴注，第 1 ～ 5 天。21d 为一周期，每一例患者至少完成 3 个周期化疗。3 个周期化疗结束后按 WHO 标准评价近期疗效和不良反应。结果 入组的 45 例晚期胃癌患者，CR 3 例（6.67%），PR 20 例（44.44%），NC 15 例（33.33%），PD 7 例（15.56%），RR 为 51.11%，生活质量改善率达到 72.35%。全组患者无化疗相关死亡。结论 奥沙利铂、亚叶酸钙联合 5-氟尿嘧啶持续静脉滴注治疗晚期胃癌疗效较好，不良反应轻，在临床中值得推广。

胃癌术后；奥沙利铂；5-氟尿嘧啶；辅助化疗

在全球胃癌是第4位常见肿瘤，在癌症相关死因中位于第2位。在我国恶性肿瘤中，胃癌发病率高居第一位，每年新确诊病例达30万之多，约占全球总数的1/3。在亚洲、南美洲及东欧胃癌发病率特别高[1]，我国每年死于胃癌的人数约26万，占所有恶性肿瘤死亡的3.24%[2]。胃癌早期缺乏特异性症状，而且我国目前尚未普及胃癌的筛查，诊断时75%以上的患者属于晚期。对于无法手术切除及术后复发转移的晚期胃癌患者，化疗已成为常规的治疗手段。即使手术也无法达到根治性切除，因此术后的联合化疗对于中晚期胃癌患者有着重要的意义。奥沙利铂（OXA）是第三代铂类化疗药物，与顺铂（PDD）和卡铂具有不完全交叉耐药性，而且奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（5-Fu）具有协同作用。即使对5-Fu耐药的患者也有一定的效果。近年来我们用奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-Fu治疗无法手术的晚期胃癌患者，获得了良好的效果，本文报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2009年1月至2010年12月在我院收治的无法手术切除的晚期胃癌患者45例，均经胃镜病理活检确诊。本组中男29例，女16例；年龄42～75岁，中位值为56岁；所有患者均为不能手术根治性切除或根治术后复发转移不能再次手术的患者。病理检查结果为低分化腺癌26例，中分化腺癌11例，印戒细胞癌3例，黏液腺癌2例，未分化癌3例。所有病例均有临床或影像学或胃镜检查等可测量指标；肝转移28例，肺转移3例，胰腺转移2例，骨转移4例，腹腔淋巴结转移15例，锁骨上淋巴结转移8例，同时发现肝转移、腹腔淋巴结转移3例。Karnofsky评分≥80分。初治病例21例，原发灶切除术后复发转移者24例。所有患者近3个月内未接受过含奥沙利铂方案的任何化疗。预计生存时间大于3个月，化疗前血常规、肝、肾功能及心电图检查均无明显异常。化疗前均签署知情同意书。

1.2 化疗方法

采用OLF方案，奥沙利铂135mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL中静脉滴注3h，第1天；亚叶酸钙200mg/m2加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注2h，第1～5天；5-氟尿嘧啶（5-Fu） 500mg/m2以微量泵进行24h持续静脉滴注，第1～5天。21d为1个周期，每一例患者至少完成3个周期化疗。化疗前、后分别常规静脉滴注格拉司琼3mg以止吐。对于年龄＞60岁的患者，化疗过程中给予持续心电监测和氧饱和度监测，必要时给予低流量吸氧。定期复查患者血常规、肝肾功能和心电图。

1.3 观察指标

化疗疗程中监测患者血常规及肝肾功能，每2个周期复查癌胚抗原、胸部和腹部CT，必要时行磁共振（MRI）检查。

1.4 评价标准

近期疗效根据WHO实体肿瘤疗效标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（NC）和疾病进展（PD）。肿瘤进展时间（TTP）指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。中位生存时间（MST）为治疗开始至死亡时间。不良反应按WHO标准分为0～Ⅳ期[3]。

1.5 统计学处理

采用SPSS15.0软件统计分析，两组间比较用χ2检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

全组45例患者共接受242个周期化疗，平均完成5.4个周期（2～8个周期），中位周期数6个，45例患者均可以评价疗效。治疗后获得CR 3例（6.67%），PR 14例（31.11%），SD 13例（28.89%），PD 15例（33.33%），总有效率37.78%。至2010年12月时，中位疾病进展时间（TTP）为5.1个月，中位生存时间（MST）为8.5个月。其中初治组有效率52.38%（11/21），复治组有效率12.5%（3/24）。经统计学处理，初治组与复治组有效率比较差异有显著性（χ2=11.49，P＜0.01），见表1。

表1 初治组与复治组疗效比较（例）

2.2 不良反应

主要有恶心、呕吐、心慌；神经感觉异常，表现为手足麻木，对冷刺激敏感，发生率达35.56%（16/45）；白细胞计数下降，发生率达46.67%（21/45），停药后3～7d均恢复至正常水平；血红蛋白、血小板下降、黏膜炎症及腹泻等症状较轻。本组中无治疗相关性死亡，见表2。

表2 OLF方案治疗胃癌的不良反应（例）

3 讨 论

胃癌是指原发于胃组织的恶性肿瘤，病理分型为腺癌、腺磷癌、印戒细胞癌和未分化癌。任何年龄均可发生，以50～60岁居多，近年来有年轻化趋势。胃癌起病隐匿，早期常无明显或特异性的症状而不被患者及家属重视，因而漏诊率较高，并且我国目前尚未建立对胃癌普查的机制。目前胃癌的治疗方法是以手术切除为主的综合治疗。晚期胃癌的治疗效果欠佳，预后非常差，5年生存率不到10%，中位生存期（MST）仅6～9个月[4]。研究表明，晚期胃癌患者虽然是不可治愈的，但晚期胃癌是消化道肿瘤中对化疗比较敏感的一种，与最佳支持治疗（BSC）相比，规范化疗可以缓解患者临床症状，改善生活质量，延长生存期。联合化疗方案中多以5-Fu和/或DDP为基础，两种药物在抗癌作用上形成互补性抑制，而甲酰四氢叶酸钙是5-Fu的佐剂，可以增加5-Fu的药效已经得到广泛认可。近年来，随着一些新药的开发陆续应用于临床，如奥沙利铂、喜树碱类和紫杉类等，与传统的化疗药物组成联合化疗方案使晚期胃癌患者客观缓解率大多已超过40%[2]。

奥沙利铂作为第三代铂类化疗药物，以DNA为作用靶点，机理与PDD相同，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成与修复，损伤DNA，而且与DNA的结合速率比PDD具有不完全交叉耐药性。氟尿嘧啶（5-Fu）与奥沙利铂具有协同增效作用，即使对5-Fu耐药的患者也有效[5]。奥沙利铂的毒性反应较轻，骨髓抑制作用轻微，由于OXA不经肝、肾代谢，因此肾毒性和肝毒性较少，常规剂量不需要水化处理，恶心、呕吐发生率较顺铂少，黏膜炎和口腔溃疡、腹泻Ⅲ、Ⅳ度发生率低（＜1%）。主要不良反应是外周感觉神经异常，累及感觉神经末梢，遇冷刺激时加重，随累积剂量增加而加重，累积量达800mg/ m2时，出现功能障碍者达10～15%，但是上述不良反应具有可逆性，不影响治疗。本组中主要不良反应有恶心、呕吐、白细胞下降和神经感觉异常，停药2～3d即恢复正常。

奥沙利铂与亚叶酸钙联合5-Fu的FOLFOX方案被公认为一线治疗晚期结直肠癌标准方案之一，21世纪以来已成为国内外治疗晚期胃癌的最常用新方案之一[6]。FOLFOX6应用于治疗晚期或转移性的胃癌，客观缓解率可达26%～50%，完全缓解率可达4%[7]。姜明来等应用奥沙利铂联合亚叶酸钙、5-Fu持续静滴治疗晚期胃癌46例，有效率45.65%，中位生存时间8.5个月[4]。鲍良生应用奥沙利铂联合5-Fu持续静滴治疗晚期胃癌42例，有效率52.4%。谭丽华应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗晚期胃癌30例，总有效率50.0%，中位生存时间9.6个月，不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应和外周神经毒性[8]。黄朱兰应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗局部进展期胃癌31例，临床有效率80.6%，组织病理学有效率61.3%[9]。邓建良等用5-Fu持续静脉滴注联合奥沙利铂对胃癌行辅助化疗，结果1年、3年生存率分别为89.6%和48.2%，显著高于对照组[10]。本研究中，奥沙利铂联合5-Fu持续静脉滴注和亚叶酸钙组成的化疗方案治疗晚期胃癌的初治组总有效率为52.38%，与文献报道相似。

总之，奥沙利铂联合5-Fu持续静脉滴注和亚叶酸钙组成的化疗方案治疗晚期胃癌疗效确切，近期疗效较高，除恶心、呕吐、外周神经症状突出外，其他不良反应较轻，且与FOLFOX方案比较疗效相似，作为晚期胃癌的化疗方案值得推广。

[1]钟锡明,黄卫兵,肖明.紫 杉醇 联 合化疗 方 案 治疗 晚期胃癌的临床疗效[J].现代肿瘤医学,2008,2(16):246-248.

[2]秦叔逵,龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和新进展[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(9):642-646.

[3]周际昌.实用肿瘤内科学[J].2版.北京:人民卫生出版社,2003.

[4]姜明来,周玉霞,方小玲,等.奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗晚期胃癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2007,8(15):1141-1143.

[5]李婉萍.奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌临床研究[J].中华全科医学,2009,7(1):37-38.

[6]金 懋 林 .进 展 期 胃 癌 全 身 化 学 治 疗 研 究 新 进 展 [J].癌 症 进展,2007,5(1):22.

[7]谭立新,杨玲,李沛霖,等.国产奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2005,10(2):170.

[8]谭 丽华.奥沙利铂联 合 氟 尿嘧 啶 及 亚叶 酸 钙 治 疗 晚期胃癌30 例[J].江西医药,2009,44(7):701-702.

[9]黄朱兰.奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗局部进展期胃癌的临床研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2010,31(2):219-220.

[10]邓建良,张国强,钱章君.5-持续静脉滴注联合奥沙利铂或顺铂对胃癌辅助化疗的临床观察[J].海南医学,2009,20(7):181-182.

Analysis of Clinical Curative Effect on Oxaliplatin,Calcium Folinate and 5-Fluorouracil Treating Advanced Gastric Carcinoma with Continuing Intravenous Drip Infusion

CHEN Kai-song, SONG Ying-ying, LAI Guang-wei, AI Jun-hua
(Department of General Surgery, Chineses People’s Armed Police Force 8710 Hospital, Putian 351133, China)

ObjectiveTo explore the clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced Gastric Carcinoma after operation with continuing intravenous drip infusion.MethodsForty-five patients with advanced carcinoma of stomach confirmed by histopathology were treated according to the following project: in the first day, 135 mg/m2 oxaliplatin was added to 5% 500mL glucose for intravenous drip infusion for 3 hour; From the first day to the fifth day,200 mg/m2 calcium folinate was added to 5% 250mL glucose for intravenous drip infusion for 2 hour every day; From the first day to the fifth day,500 mg/m2 5-fluorouracil was performed for intravenous drip infusion for 24 hour every day. A course of treatment included 21 days, and every patient

no less than three courses of treatment. After three courses of treatment, the short-term curative effect and untoward reaction were evaluated according to the world health organization(WHO) standard.ResultsIn 45 patients, complete remission(CR)in 3(6.67%), partial remission(PR) in 20(44.44%), naught remission(NR) in 15(33.33%), partial response(PR) in 7(15.56%). The improvement rate of quality of life was 72.35%. There was no death related with chemotherapy in the present study.ConclusionThe clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced carcinoma of stomach after operation with continuing intravenous drip infusion was valid, the untoward reaction was slight and adjuvant chemotherapy after operation deserved to be extend in clinics.

Gastric Carcinoma after operation; Oxaliplatin; 5-Fluorouracil; Adjuvant Chemotherapy

R735.2

：B

：1671-8194（2013）09-0033-03

*通讯作者: