甲型H1N1流感患者并发肺炎的危险因素研究

赵志伟，张 庆，邢志俐，张 勃，郑洪飞，孙立新，何权瀛

甲型H1N1流感患者并发肺炎的危险因素研究

赵志伟，张 庆，邢志俐，张 勃，郑洪飞，孙立新，何权瀛

目的 探讨甲型H1N1流感患者并发肺炎的危险因素。方法 将承德地区2009年9—12月全部确诊为新型甲型H1N1流感患者集中免费收治于传染病医院，共206例，确诊依据符合卫生部办公厅印发的《甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第三版)》，所有患者咽拭rt－PCR病毒核酸检测阳性。承德市卫生局统一抽调医护人员给予诊治，诊治过程严格按照诊疗方案进行并记录。按就诊最终的影像学表现将患者分为肺炎组和非肺炎组，对两组患者的临床特征进行病例对照研究，并进行统计分析。结果 单因素分析显示:肺炎组中0～5岁、≥45岁、有基础疾病、首发症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难、发病到就诊＞48 h、职业为学龄前、农民、无业及离退休和其他职业的患者比例高于非肺炎组，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，以上因素为易患肺炎的可能危险因素;对可能危险因素行多因素Logistic回归分析显示:0～5岁〔OR=6.120，95%CI(1.776，21.088)〕、有基础疾病〔OR=11.188，95%CI(2.021，61.935)〕、首发症状有咳痰〔OR=5.263，95%CI(2.042，13.562)〕、发病到就诊 ＞48 h〔OR=22.873，95%CI(6.110，85.631)〕是甲型H1N1流感肺炎的独立危险因素 (P＜0.01)。结论 0～5岁、有基础疾病、首发症状有咳痰、发病到就诊＞48 h的甲型H1N1流感患者易患肺炎，在未来甲型流感大流行期间对具有以上危险因素的患者应给予重视。

流行性感冒，人;流感病毒A型，H1N1亚型;肺炎;危险因素

2009年4月，在美国和墨西哥爆发了新型甲型H1N1流感。2009年6月11日，世界卫生组织宣布全球大流行［1］。本次流感最常见的并发症为肺炎，是引起危重症和死亡的主要原因［2］。截止到2010年8月1日，全球至少18 449人死于此次流感［3］。当甲型流感大流行时，流感患者短期内大量出现，其中部分患者并发肺炎，甚至因重症肺炎死亡。若能明确易患肺炎的危险因素，尽早对高危患者给予诊治，将会降低肺炎的发生率和病死率。因此，本研究对承德地区传染病医院集中、免费收治的新型甲型H1N1流感患者进行病例分析，以期找到甲型H1N1流感患者易患肺炎的危险因素，为流感流行期间肺炎患者的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年9—12月承德市对可疑流感患者集中在承德市传染病医院实施隔离、统一排查，共检出咽拭子rt－PCR病毒核酸检测阳性的新型甲型H1N1患者206例，实施住院隔离治疗，排除患者回当地社区或其他医院就诊。患者的诊断均符合卫生部办公厅印发的甲型H1N1流感诊疗方案2009年第三版的诊断标准［4］。患者来自承德市的八县三区，由承德市卫生局统一抽调呼吸科、急诊科、儿科的医护人员给予诊治。rt－PCR检测由承德市疾病预防与控制中心完成，初期咽拭子标本同时报送河北省和国家疾病预防与控制中心验证。

1.2 研究方法 按就诊最终影像学表现将患者分为两组:非肺炎组155例;肺炎组51例。对两组患者进行性别、年龄、体质指数、基础疾病、发病的首发症状、发病到就诊时间(本研究就诊时间即为应用抗病毒药物时间)、职业的病例对照研究。并对不同年龄段患者进行对照研究，年龄分为0～5岁、6～44岁、45～59岁、≥60岁。本研究仅5例患者年龄≥60岁且均为肺炎患者，将45～59岁和≥60岁合为一组，即≥45岁年龄段。

1.3 统计学方法 资料采用双人双输录入，使用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计数资料用构成比表示。单因素分析:构成比的比较用χ2检验或Fisher精确概率法;多因素分析采用向前引入法多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共收入患者206例，其中男137例(66.5%)，女69例 (33.5%)，年龄7个月～80岁，中位数年龄18.5(11～22)岁;从出现症状到就诊的中位时间为2(1～4)d;有17人存在基础疾病，其中11人为≥45岁的中老年人;慢性肺部疾病患者最多 (9人)，其中3人同时合并慢性心血管疾病;患者职业状况的分布为在校学生142人(其中69人来自同一所大学)，学龄前 (未入小学)儿童24人，城市无业、离退休人员15人，农民14人，其他职业11人;有53例重症患者，其中有25人为危重症患者，9人应用呼吸机机械通气治疗，5人合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，3人死亡，其余患者治愈出院。

2.2 肺炎危险因素的单因素分析 肺炎组中0～5岁、≥45岁、有基础疾病、首发症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难、发病到就诊＞48 h、职业为学龄前、农民、无业及离退休和其他职业的患者比例高于非肺炎组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，以上因素为易患肺炎的可能危险因素 (见表1)。

2.3 多因素分析 以表1中差异有统计学意义的因素为自变量，是否患肺炎为因变量，对变量进行赋值 (见表2)，对年龄和职业进行哑变量处理;进行向前引入多因素Logistic回归分析法 (α进入=0.05，α退出=0.1)。结果0～5岁、有基础疾病、首发症状有咳痰，发病到就诊时间＞48 h是易患肺炎的独立危险因素 (P＜0.05，见表3)。

3 讨论

本次甲型H1N1流感的基因组是由禽流感、猪流感、人流感基因片段三源重配组成，为新型变异株［5］。人们此前没有感染过此种病毒，体内不存在针对此种病毒的抗体，近期的季节性流感疫苗接种对此病毒无交叉抗体反应［6］，因此人们对新型甲型H1N1流感普遍易感，但不是感染者均发展至肺炎，肺炎患者存在易患因素。本研究发现0～5岁的儿童和≥45岁中老年、有慢性基础疾病、首发症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难和发病到就诊时间＞48 h、职业是学龄前儿童、农民、无业及离退休和其他职业是甲型H1N1流感患者易患肺炎的可能危险因素。在一些报道中，体质指数≥30 kg/m2被认为是甲型H1N1患者发展至重症的危险因素［7－8］，但本研究肺炎组与非肺炎组体质指数≥30 kg/m2的患者构成比无差异，考虑与地区间差异有关。进一步行多因素Logistic回归分析发现0～5岁的儿童、有基础疾病、首发症状有咳痰、发病到就诊时间＞48 h是甲型H1N1流感患者易患肺炎的独立危险因素。

表1 两组间临床特征的对比〔n(%)〕Table 1 Comparison of the clinical characteristics between two groups

表2 变量说明及赋值Table 2 Variable and its declaration

表3 甲型H1N1流感肺炎危险因素的多因素Logistic回归分析结果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for influenza A(H1N1)pneumonia

本研究发现0～5岁儿童患者患肺炎风险是6～44岁患者的6.12倍。本研究0～5岁儿童和≥45岁中老年患者人数较少，占总人数的17.5%，其中≥60岁的老年人仅占总人数的2.4%，分析原因可能为这两个年龄段的患者就诊率较低，另一个原因是这两个年龄段的社会活动较少，接触性传染的机会较少，而且部分60岁以上老年人血中有甲型H1N1流感病毒抗体［6］，所以发病的几率要比青少年低。但0～5岁和≥45岁患者中肺炎患者比例较高，分析原因为儿童和中老年人的咳嗽反射和纤毛运动较差，难以有效清除吸入气道内的异物，专职吞噬细胞、补体系统蛋白、干扰素系统和天然杀伤细胞数量和活性不足，儿童特异性免疫系统还有待发展，而中老年人已经衰退，所以儿童和中老年人对首次感染的病毒应答能力较弱。这与Louie等［9］研究发现此次甲型流感大流行病情较重的人群以婴幼儿和50岁以上人群为主相符。结合多因素分析，0～5岁儿童是易患肺炎的独立危险因素，这与指南中年龄＜5岁的儿童较易发展至重症相一致［4］。

本研究发现有基础疾病是无基础疾病患者患肺炎风险的11.18倍。本研究肺炎患者中慢性肺部疾病的比例较高，且有3例同时合并慢性心血管疾病，这与文献报道的慢性肺部疾病和心血管疾病是甲型H1N1流感发展至重症的危险因素相一致［10－11］。本研究肺炎患者首发症状以下呼吸道感染表现为主，表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难。慢性基础疾病尤其是肺部疾病降低了患者呼吸系统的防御能力，使得甲流病毒更容易进入下呼吸道，引起基础疾病的加重和肺炎。

非肺炎和肺炎患者首发症状的比较在以往报道中是少见的。发病的首发症状更能体现肺炎组患者患肺炎前的特征，它在一定程度上代表了患病早期病毒感染的部位。本研究中肺炎患者的首发症状以咳嗽、咳痰、呼吸困难为主，分析原因为肺炎患者在发病初期病毒就感染下呼吸道，引起炎症，导致呼吸道黏膜充血、水肿、黏液分泌增加，出现咳嗽、咳痰、呼吸困难;非肺炎患者首发症状则以发热、头痛为主，分析原因为非肺炎患者发病初期病毒未引起下呼吸道感染，所以呼吸道局部症状较轻。本研究发现患者首发症状有咳痰是无咳痰患肺炎风险的5.3倍。咳痰是下呼吸道感染的主要症状之一，首发症状有咳痰表示患病初期病毒已经造成下呼吸道感染，此时患者还未应用抗病毒药物且特异性免疫系统还未发挥作用，使得患者易发展至肺炎。

较多文献将症状出现到应用奥司他韦超过48 h作为易发展至重症的危险因素［12－13］，在美国的一个272例住院患者进入ICU和死亡的危险因素多变量分析中，发病到应用奥斯他韦超过48 h是惟一有意义的危险因素［11］。本研究发现发病到就诊时间＞48 h患者患肺炎风险是发病到就诊时间≤48 h患者的22.9倍。肺炎患者的发病到就诊中位时间较非肺炎患者长4 d，结合本研究患者就诊时间和应用抗病毒药物时间一致，考虑抗病毒药物有可能阻止病情进展。

由于承德市政府将承德地区确诊患者集中收治于承德市传染病医院，免费住院治疗，所有患者由相同的专家组成员和同一批医护人员给予诊治，并得到卫生行政部门的支持配合，因此最大限度地避免了偏倚，客观地代表了本地区情况，这在以往的报道中是少见的。甲型H1N1流感患者首发症状有咳痰是易患肺炎的独立危险因素在以往报道中是罕见的。由于本研究是承德地区单中心研究，局限性在所难免，希望通过进一步多中心研究来明确甲型流感肺炎的易患因素，以期降低甲型流感肺炎的患病率。

1 World Health Organization.New influenza A(H1N1)virus:Global epidemiological situation ［Z］ .WklyEpidemiolRec，2009，84(25):249－257.

2 张琦，凌伟，李鑫，等.甲型H1N1流感患者T细胞亚群的变化特点 (附67例报告)［J］.中国全科医学，2010，13(2):571.

3 World Health Organization.Pandemic(H1N1)2009－update 112［EB/OL］ .http://www.who.int/csr/don/2010 －08 －06/en/index.html.

4 卫生部办公厅.甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第3版)［EB/OL］. http://www.gov.cn/gzdt/2009 － 10/13/content_1437636.htm.2009.

5 Trifonov V，Khiabanian H，Rabadan R.Geographic dependence，surveillance，and origins of the 2009 influenza A(H1N1)virus［J］.N Engl J Med，2009，361(2):115－119.

6 杨伯宏.对甲型H1N1流感病例的护理体会［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(6):844.

7 ANZIC Influenza Investigators.Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand ［J］.N Engl J Med，2009，361(20):1925－1934.

8 田小平，罗雪梅，王薇，等.湘西某市甲型H1N1流感临床分析［J］.中国全科医学，2010，13(3):1001.

9 Louie JK，Aeosta M，Willter K，et al.Factors associated with death or hospitalization due to Pandemic 2009 influenza A(H1N1)infection in Califonia［J］.JAMA，2009，302(17):1896－1902.

10 Van Kerkhove MD，Vandemaele KAH，Shinde V，et al.Risk factors for severe outcomes following 2009 Influenza A(H1N1)infection:A global pooled analysis［J］.PLoS Med，2011，8(7):e1001053.

11 赵宏艳，高景利，毛秀军，等.唐山市52例甲型H1N1流感重症病例现况分析 ［J］.河北医药，2010，32(22):3228.

12 Echevarría Zuno S，Mejía － Aranguré JM，Mar － Obeso AJ，et al.Infection and death from influenza A H1N1 virus in Mexico:A retrospective analysis ［J］.Lancet，2009，374(9707):2072 －2079.

13 Higuera Iglesias AL，Kudo K，Manabe T，et al.Reducing occurrence and severity of pneumonia due to pandemic H1N1 2009 by early oseltamivir administration:A retrospective study in Mexico［J］.PLoS ONE，2011，6(7):e21838.

Risk Factors for Pneumonia Complicated in Patients with Influenza A(H1N1

) ZHAO Zhi－ wei，ZHANG Qing，XING Zhi－ li，et al.Department of Respiratory Disease，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，China

ObjectiveTo investigate the risk factors for pneumonia complication in patients with influenza A(H1N1).MethodsTotally 206 patients，diagnosed with novel influenza A(H1N1)in Chengde area during September and December of 2009 according to"Protocol for Diagnosis and Treatment of Influenza A(H1N1)(2009 Third Edition)"issued by the General Office of Ministry of Health，were admitted in Chengde Hospital for Infectious Diseases for free treatment.The definite diagnosis was made by positive viral nucleic acid test of the throat swabs using real－time RT－PCR，and the procedure of diagnosis and treatment was strictly conducted according to the programmed protocol and recorded.Based on the final imaging findings the patients were divided as pneumonia group and non－pneumonia group.The case control study was carried out on the clinical characteristics of the patients in the 2 groups，with statistical analysis.ResultsUnivariate analysis showed that the ratios of patients aged 0 －5 years and ≥45 years，with underlying diseases，with initial symptoms of cough，expectoration and dyspnea，whose onset－to－treatment interval ＞ 48 hours，who were preschool children，farmer，unemployed or retired were higher in pneumonia group than in non－pneumonia group，with statistically significant difference(P＜0.05).The above－mentioned factors might be potential risk factors for susceptibility to pneumonia.Multivariate logistic regression analysis showed that 0－5 years of age〔OR=6.120，95%CI(1.776，21.088)〕，presence of underlying diseases〔OR=11.188，95%CI(2.021，61.935)〕，expectoration as initial symptom〔OR=5.263，95%CI(2.042，13.562)〕，onset－to－treatment interval＞ 48 hours〔OR=22.873，95%CI(6.110，85.631)〕were the independent risk factors for influenza A(H1N1)pneumonia(P＜0.01).ConclusionInfluenza A(H1N1)patients aged 0 －5 years，with underlying diseases，expectoration as initial symptom and onset－to－treatment interval＞48 hours are susceptible to pneumonia.Influenza A patients with the above risk factors should be given attention during influenza pandemic in the future.

Influenza，human;Influenza A virus，H1N1 subtype;Pneumonia;Risk factors

R 373.13

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2013.03.017

承德市科学技术研究与发展计划项目 (20122175)

067000河北省承德市，承德医学院附属医院呼吸科(赵志伟，张庆，张勃，郑洪飞);天津泰达医院ICU(邢志俐);承德医学院附属医院中心实验室 (孙立新);北京大学人民医院呼吸科(何权瀛)

张庆，067000河北省承德市，承德医学院附属医院呼吸科;E－mail:zhangqing0668@sina.com

2012－12－07;

2013－01－22)

(本文编辑:邢煜)