七叶灵颗粒结合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析

郭毅峻，崔 清，金长娟*，李 蕾，董 昀（.上海交通大学附属胸科医院中西医结合科，上海 200030；2.上海中医药大学附属龙华医院20级博士，上海 200032）

七叶灵颗粒结合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析

郭毅峻1，2，崔 清1，金长娟1*，李 蕾1，董 昀1
（1.上海交通大学附属胸科医院中西医结合科，上海 200030；2.上海中医药大学附属龙华医院2011级博士，上海 200032）

目的分析探讨七叶灵颗粒结合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效。方法将150例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者随机分为研究组（化疗+七叶灵颗粒）和对照组（单纯化疗）各75例，疗程2个月，研究组化疗结束后长期口服七叶灵颗粒，观察并比较两组化疗疗效、生存质量、生存期和化疗前后临床症状体征变化情况。结果两组化疗疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组的生存质量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；研究组中位生存期21.6个月，高于对照组的12.7个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组临床症状体征较对照组有明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论七叶灵颗粒结合化疗能有效改善晚期非小细胞肺癌患者的生存质量、延长生存期和改善临床症状体征，可作为晚期肺癌带瘤患者长期维持治疗的理想途径。

七叶灵颗粒；肺癌；生存期；生存质量

肺癌已成为全世界发病率最高的恶性肿瘤之一。包括中医药在内的多学科综合治疗已成为肺癌治疗的标准模式。而如何将各种不同的治疗方法完美整合，在减轻治疗损伤的同时，最大限度地增加患者获益已成为当今肿瘤治疗领域新的研究课题。经研究发现，中药配合放、化疗同时应用具有减毒增效作用[1]。我科于2007年12月至2009年12月，应用自制院内制剂七叶灵颗粒结合化疗，通过深入观察研究对晚期NSCLC化疗疗效的影响，以及对患者生存质量、生存期和临床症状体征的影响，以期探索出中西医结合治疗晚期肺癌的新途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

150例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者均来自于2007年12月至2009年12月上海交通大学附属胸科医院中西医结合科住院患者，采用单盲方法，按照完全随机设计原则，开展前瞻性治疗对比观察。根据随机分配方案将患者分为研究组（化疗+七叶灵颗粒）和对照组（单纯化疗），每组75例。对照组有1例因并发心包转移遭剔除，故实际统计病例为149例，其中研究组75例，对照组74例。经统计学分析，两组病例的性别、年龄、细胞类型、TNM分期、KPS评分等基线资料分布差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2009年UICC肺癌TNM分期标准（第7版），经影像学（X线、CT等）、病理学（组织学、细胞学）检查确诊为非小细胞肺癌Ⅲ-Ⅳ期，未能手术或术后复发、转移的患者。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床指导原则》[2]原发性支气管肺癌的中医辨证，根据药物的功能选择气阴两虚或精气两虚证型患者。

1.3 纳入标准

符合上述西医及中医诊断标准，年龄介于18～80周岁，性别不限，住院患者。KPS评分≥70，预计能完成2个化疗疗程及生存期超过4个月。

表1 两组基线资料比较（±s，例）

表1 两组基线资料比较（±s，例）

组别 n 性别 年龄（岁） 细胞类型 TNM分期 Kps评分男女鳞 腺 III期 IV期研究组 75 52 23 65.24 35 40 43 32 76.39±10.41对照组 74 53 21 63.68 33 41 48 26 78.12±2.60

1.4 排除标准

合并颅内转移、肝转移、心包转移者；因各种原因无法完成至少2个化疗疗程者；资料不全，影响疗效判定者。

1.5 治疗方法

对照组采用单纯化疗，化疗方案包括NP方案：NVB（法国皮尔法伯公司，10 mL/瓶），25-30 mg/ m2，d1、d8静脉滴注；DDP（齐鲁制药厂，20 mg/瓶）70-80 mg/m2，d1静脉滴注，需水化。GP方案：健择（美国礼来公司，200 mg/瓶）1250 mg/ m2，d1、d8静脉滴注；DDP用法同上。化疗方案中DDP可用CBP(中美百时美施贵宝公司，150 mg/ 瓶)替代。研究组化疗方案同对照组，从化疗第8天开始服用七叶灵颗粒（上海蔡同德堂中药制药厂，12 g/袋），口服3次/d，每次1袋，持续服药2个月。化疗疗程全部结束后，研究组长期坚持口服七叶灵颗粒至少3年（至观察结束）。

1.6 观察指标

1.6.1 化疗疗效 疗效评价依据RECIST 1.1标准，分为完全缓解（CR）、部分化解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为有效率（RR）、CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）进行两组化疗疗效比较。

1.6.2 生存质量 评价标准依据Karnofsky（KPS）百分评定法，治疗后KPS评分上升≥10分为生存质量提高，下降≥10分为生存质量降低，介于两者之间为稳定。

1.6.3 生存期 化疗结束后每2-3个月随访1次，直至患者死亡或失访，分别统计1年、2年、3年生存率和中位生存期，进行生存期比较及生存曲线分析。

1.6.4 临床症状体征 治疗当天起第0、2、4、6、8周观察并记录患者症状体征，主要包括咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、神疲乏力、气急、自汗、盗汗、头晕耳鸣、腰酸腿软、舌象、脉象等。参照《中药新药临床研究指导原则》症状分级量化表计算症候积分值，治疗后症状体征明显改善的，积分值降低≥2/3；部分改善的，积分值降低≥1/3，并＜2/3；无改善的，积分值降低＜1/3；恶化，症状积分值上升。

1.7 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件包，根据计数、计量、等级资料的不同，对观察指标进行组内、组间比较，分别采用t检验、卡方检验等非参数检验进行统计分析。Log-rank检验进行生存期分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗疗效比较

研究组CR 0例，PR 18例，SD 47例，PD 10例，RR 24%，DCR 86.67%；对照组CR 0例，PR 13例，SD 48例，PD 13例，RR 17.57%，DCR 82.43%。两组RR及CDR比较其差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组生存质量比较

治疗前两组KPS评分无显著差异。治疗后，研究组生存质量提高率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），生存质量下降率则显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。而两组的生存质量稳定率则无显著性差异。见表2。

表2 两组生存质量比较（例）

2.3 两组生存期比较

研究组1年、2年、3年生存率均高于对照组，其中3年生存率较对照组差异有统计学意义（P＜0.01）。中位生存期研究组为21.6个月，高于对照组的12.7个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生存期比较（%）

2.4 两组治疗后临床症状体征比较

治疗前两组患者症状体征无明显差异，治疗后研究组显著改善率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；恶化率则低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。研究组在改善神疲乏力、头晕耳鸣、腰酸腿软、舌象等因肺气不足、肾精亏虚所致症状方面明显优于对照组，而对于咳嗽、咯痰、咯血、自汗、盗汗等症状的改善两组无明显差异。

表4 两组症候积分疗效比较（例）

3 讨论

中国医学理论认为，肺癌病机总属本虚标实，全身为虚，为精气亏虚，局部为实，为癌毒聚结，且五行金水相生，故临床治疗尤因注重补肺益气，益肾填精。七叶灵颗粒是在肺癌精气两虚理论指导下[3]，临床验方“七叶灵方”的基础上创制而成，其组方包括黄芪、黄精、灵芝、石见穿、七叶一枝花、山慈菇、女贞子等十味中药，功能益气养精，消瘤散结。

对于晚期NSCLC患者，治疗的首要目的是改善生存质量和延长生存期。生存期指标早已成为衡量肺癌治疗疗效的“金标准”。化疗是现代医学最早用于治疗肿瘤的方法，但目前由于化疗耐药的出现使患者越来越难以从单纯化疗中获益，有报道显示晚期肺癌单纯化疗的中位生存期仅8个月[4]。本研究中研究组1年、2年生存率与对照组无显著性差异，但3年生存率则显著高于对照组，研究组中位生存期21.6个月，亦明显高于对照组的12.7个月，差异具有统计学意义，其内在原因可能与七叶灵颗粒具有逆转耐药细胞，抗化疗耐药、和诱导肿瘤细胞凋亡等作用有关[5-6]，而在本项临床试验中，研究组化疗有效率高于对照组，但差异无统计学意义，这可能与化疗仅观察2个疗程，持续时间较短有关。

在研究中发现，化疗后研究组生存质量提高的病例数高于对照组，而生存质量下降病例数则低于对照组，且差异均具有统计学意义。而临床症状和体征的比较分析显示，七叶灵颗粒对肺癌症候有明显的改善作用，其中头晕耳鸣、神疲乏力、腰酸腿软等症状及舌象较对照组有明显改善。神疲乏力、舌有齿痕等为气虚证的主要表现，七叶灵颗粒方中黄芪具有补气、健脾的作用；而头晕耳鸣、神疲乏力、腰酸腿软等多证属肾精亏虚，髓海失养，方中黄精、女贞子等可补肾填精，故对于精气两虚型肺癌患者可有显著疗效。而方中石见穿、七叶一枝花、山慈菇、天花粉等具有清热解毒、养阴生津的作用，与黄芪、黄精、女贞子等具有补益功用的药物相辅相成，分别针对肺癌的正虚与邪实的病机施药。其他一些症状体征在本次研究中，研究组与对照组比较无显著性差异，但总体趋势优于对照组。从证候积分的研究结果来看，研究组的显著改善病例数明显高于对照组，恶化病例数则明显低于对照组，并且其差异有统计学意义。现代研究结果显示[7]，益气养阴法具有抑制肿瘤细胞生长、提高机体免疫功能、促进骨髓造血干细胞的增生、调节机体物质代射等作用，并可减轻放、化疗毒副反应，增加放、化疗效果，防止复发和转移，与本研究的结果一致。表明七叶灵颗粒对于改善患者症状体征、提高生存质量亦具有显著疗效，可作为肺癌带瘤患者长期维持治疗的理想途径。

[1]金己焕,徐振晔.中医药对化疗减毒增效的研究进展[J].光明中医,2011,26(4):645-647.

[2]郑筱萸主编.中药新药临床研究指导原则[s].北京:中国中医药科技出版社.2002:219.

[3]肖晓敏,郭红飞.徐振晔益气养精法治疗肺癌经验[J].江西中医药,2003,34(246):9-10.

[4]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel-carboplation alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2006,355(24):2 542-2 550.

[5]沙慧芳,金长娟.中药七叶灵对耐药细胞株的逆转研究[J].肿瘤防治杂志,2002,9(5):449.

[6]郭毅峻,金长娟,徐振晔.七叶灵颗粒干预小鼠Lewis肺癌细胞凋亡及MMP9活性表达的研究.上海中医药杂志,2012,46(10):64-67.

[7]施 杞.现代中医药应用与研究大系(第14卷).上海:上海中医药大学出版社,1998:23-32.

（本文编辑 马宏宇）

Analysis of Treatment of Advanced Non-small-cell Lung Cancer with Qi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy

GUO Yi-jun1,2, CUI Qing1, JIN Chang-juan1, LI Lei1, DONG Yun1
(1.Department of Chinese Integrative Medicine, Shanghai Chest Hospital,Shanghai 200030,China; 2.LongHua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China)

ObjectiveTo analysis the effect of Qi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy in treating patients with advanced NSCLC.MethodsThe 150 enrolled were assigned to the treated group and the control group by randomly. The treated group was treated by Chemotherapy Combined with Qi-Ye-Ling Herbal Granule, while the control group was treated with Chemotherapy alone. The effect of Chemotherapy, quality of life, survival time, clinical symptoms and signs，etc, were observed.ResultsThe effect of Chemotherapy between each group was no significant different（P＞0.05）. The quality of life in the treated group was higher than that in the control group (P＜0.01). The median survival time was 21.6 months in the treated group, which was higher than that in the control group（12.7months,P＜0.05）.The clinical symptoms and signs in the treated group were better than those in the control group (P＜0.05).ConclusionQi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy shows favorable effect in improving quality of life, prolonging survival time and alleviating symptoms and signs on patients with advanced NSCLC.

Qi-Ye-Ling Herbal Granule;Lung Cancer;Survival time;Quality of life

R273

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上海市胸科医院成果转化项目（YZ04-40）。

郭毅峻，男，博士生，主治医师，主要从事中医、中西医结合治疗肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等工作。

*金长娟，主任医师，E-mail：jinchangjuan_xkyy@163.com