拉米夫定抗病毒治疗阻断HBV母婴垂直传播的临床研究

王晓莉，苏志红，刘志杰，马慧兰（兰州军区兰州总医院妇产科，甘肃 兰州 730050）

拉米夫定抗病毒治疗阻断HBV母婴垂直传播的临床研究

王晓莉，苏志红，刘志杰，马慧兰
（兰州军区兰州总医院妇产科，甘肃 兰州 730050）

目的观察乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母亲产前应用拉米夫定（LAM）、乙肝免疫球蛋白（HBIG）及婴儿乙肝疫苗（Vaccine）阻断乙型肝炎（HBV）母婴垂直传播的疗效和安全性。方法2008年12月-2011年1月在我院产科住院分娩的慢性HBV感染孕妇76例，治疗组47例，孕28周口服拉米夫定进行抗病毒治疗，对照组29例不进行抗病毒治疗，两组母婴均进行乙型肝炎疫苗预防。孕妇孕28周、产前检测HBVM，HBV-DNA定量，ALT；婴儿出生时检测两对半和HBV-DNA。结果治疗组47例孕妇所产婴儿出生时HBsAg（+）并HBV-DNA（+） 1例（2.1%），HBsAb（+） 39例（83.0%），感染率为2.1%；对照组29例孕妇所生婴儿出生时HBsAg（+） 3例（10.3%），HBV-DNA（+） 8例（27.6%），HBsAb（+） 17例（58.6%），感染率27.6%。两组妇女所生婴儿HBV感染率相比差异有统计学意义（P＜0.05）。结论孕晚期LAM抗病毒治疗用于预防HBV母婴传播有确切效果和近期安全性，值得临床进一步探讨。

拉米夫定；母婴传播；阻断

自20世纪80年代始，HBV母婴阻断经历了从婴儿期接种乙肝疫苗，至联合免疫，再至90年代中期开始的孕晚期肌注HBIG，到目前的孕期抗病毒治疗阻断HBV母婴垂直传播，人类为此作出了不懈努力，但妊娠期抗病毒药物的疗效性及安全性仍存在争议。我院采用拉米夫定联合HBIG、Vaccine阻断乙肝病毒母婴传播取得了一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部病例为2008年12月～2011年1月在我院产科住院分娩的慢性HBV感染孕妇76例，患者年龄22～38岁，HBsAg和HBeAg阳性，HBV-DNA＞105 copies／mL，ALT≥2ULN，病程1～12年，平均4.62年，所有病例均无抗病毒治疗史，无其他伴随疾病（血清HCV及HIV标记阴性，无先兆流产史，无肾病、糖尿病），自愿参加拉米夫定试验。诊断符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准[1]。

1.2 方法

1.2.1 化验检查 对门诊产前检查发现HBsAg阳性的孕妇抽血进行乙肝病毒标志物（HBVM）、HBVDNA定量及ALT，孕妇及新生儿HBVM采用酶标法（ELISA）测定，试剂盒由上海实业科华生物技术有限公司提供。HBIG由长春生物制品研究所生产,批号93—7—2。新生儿娩出即抽脐血查HBVM 及HBV-DNA。新生儿出生时HBsAg和（或）HBVDNA阳性为宫内感染。

1.2.2 治疗方法 在知情同意的情况下选择47例为治疗组于孕28周给予拉米夫定（湖北鲁振医药集团有限公司，批准文号 151213-42-2）口服100 mg/d，疗程为分娩后停服；未服拉米夫定的孕妇29例为对照组。两组妇女均于孕28周开始每月注射HBIG 200 IU直至分娩。孕妇妊娠足月后择期剖宫产并采用人工喂养。新生儿于出生后12 h内注射Vaccine（成都生物制品研究所生产供应，生产批号20060701）5 μg和HBIG 200 IU。1个月、6个月再各注射Vaccine 5 μg。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行分析，计量资料用“±s”表示，两组比较用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕28周与分娩前血清ALT、HBVM、HBV-DNA的变化情况

47例慢性乙型肝炎孕妇分娩前与孕28周相比血清HBsAg无明显变化，HBeAg明显下降，ALT复常，HBV-DNA载量显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；分娩前治疗组和对照组HBV-DNA载量差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组孕28周及分娩前HBV-DNA检测结果（±s，IU·ml-1）

表1 两组孕28周及分娩前HBV-DNA检测结果（±s，IU·ml-1）

注：与分娩前相比*P＜0.05；与对照组相比#P＜0.05

（2.79±0.61）×106 2.20 孕28周 分娩前治疗组 （5.46±0.74）×107* （8.35±0.73）×103#对照组t（6.15±0.85）×107 1.82

2.2 新生儿HBV感染情况及阻断效果

治疗组47例孕妇所产婴儿出生时HBsAg(+)并HBV-DNA(+) 1例（2.1%），HBsAb（+）39例（83.0%），感染率为2.1%；对照组29例孕妇所生婴儿出生时HBsAg（+）3例（10.3%），HBVDNA（+）8例（27.6%），HBsAb（+）17例（58.6%），感染率27.6%。两组妇女所生婴儿HBV感染率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应

表2 两组婴儿出生时HBVM、HBV-DNA情况

治疗组(口服拉米夫定)未发现有相关性不良事件。

3 讨论

我国是HBV感染的高发区，我国孕妇HBV携带率约为10%～15%[2]。在没有任何阻断措施下HBsAg阳性孕妇所生婴儿40%～70%将成为HBsAg携带者，而HBsAg、HBeAg双阳性的孕妇，婴儿自然感染率可达90%[3]。当前，HBV母婴阻断措施主要还是依赖婴儿出生后常规接种Vaccine及HBIG。尽管通过免疫接种，已经使我国人群中HBsAg的阳性率下降了2.57%，然而这种主被动免疫并不能阻断HBV宫内感染。有研究己经证明HBIG和 Vaccine联合免疫阻断失败的儿童几乎均为宫内感染[4]。近年来的研究发现宫内感染的发生率可达9.1%～36.7%，是HBV母婴传播的主要途径[5]。因此，切断该途径是控制HBV感染的重要措施。

宫内感染与孕母HBV-DNA载量正相关[6]：当孕母HBV-DNA＞108 copies /mL时，宫内感染率＞80%；而当HBV-DNA＜104 copies /mL时，宫内感染低至6%以下，因此，如果能有效抑制HBV复制，将孕母HBV-DNA降至＜105 copies /mL，阻断母婴传播成功率将明显提高。目前国内外公认的抗病毒药物有两大类:干扰素和核苷类，前者因其抗增殖作用而禁用于孕母；后者仅有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦属于妊娠B类药物。LAM是一种胞嘧啶核苷衍生物，在体外和动物模型中，对HBV复制有很强的抑制作用，临床试验也证明拉米夫定可迅速降低HBV-DNA的载量。

本研究中孕妇HBsAg、HBeAg和HBV-DNA均为阳性，HBV复制活跃，若不进行免疫干预及抗病毒治疗，其母婴垂直传播率很高。本研究中治疗组自孕28周起采用拉米夫定联合HBIG抗病毒治疗后，抑制了孕妇HBV-DNA的复制，从而降低HBV-DNA 的含量，分娩前47例孕妇HBVDNA已降至104 copies／mL以下，并且ALT恢复正常，HBeAg滴度明显降低，避免了重型肝炎的发生。

本研究中治疗组虽有1例新生儿出生时HBsAg阳性，但与对照组相比，新生儿HBV感染率差异有统计学意义（P＜0.05）。提示LAM联合HBIG可降低HBV-DNA水平减少胎儿感染HBV的可能性。由于孕晚期胎儿各器官已成形，用药相对安全，本组未发现孕妇及新生儿不良事件。鉴于病例数较少，观察时间短，因此还需大量样本、长期的观察研究；此外，出生时HBsAg阳性的新生儿也需要长期的随访观察。

综上所述，孕晚期LAM抗病毒治疗，多次HBIG注射结合婴儿联合免疫能最大限度的降低HBV的母婴传播，值得临床推广应用。

[1]中华医学会肝病分会和中华医学会感染病学分会联合制定.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志,2005,23(6):421-431.

[2]唐加敏,范冰梅,王宪华,等.乙型肝炎病毒宫内感染的研究进展[J].实用妇产科杂志,1998,14(01):20-22.

[3]高艳杰.母婴血清HBV-DNA定量分析及其相关意义[J].中国医药导报,2007,4(06):16-17.

[4]刘玉玲,耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的产科处理[J].中国实用妇科与产科杂志,2004,20(02):19-20.

[5]Xu D Z,Yan Y P,Choi B C,et al.Risk factors and mechanism of trasplacental transmission of hepatitis B virus:a case-control study [J].J Med Virol,2002,67(1):20-26.

[6]万谟彬.核苷(酸)类似物妊娠安全性的认识和临床启示[J].传染病信息,2010,23(4):200-213.

（本文编辑 董林）

Clinical study on LAM interrupting HBV of mother-infant perpendicular dissemination

WANG Xiao-li,SU Zhi-hong,LIU Zhi-jie,MA Hui-lan
(Department of gynaecology and obstetrics,General Hospital of Lanzhou Military Region,Lanzhou,Gansu 730050,China )

ObjectiveTo investigate the preventive effect of LAM、HB immunoglobulin (HBIG) and HB vaccine on vertical transmission of HBV by HbsAg-positive mothers to infants.MethodsFrom Dec.2008 to Jan.2011, 76 cases of pregnant women with HBsAg positive were divided into two groups: study group (n=47) and control group(n=29).The study group oral antiviral therapy with lamivudine at 28th week. the control group were without antiretroviral therapy, two groups of mother and child injected the Hepatitis B vaccine.ALT、HBVM and HBVDNA load at 28th week were tested respectively;HbsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-Be, anti-Bc were tested the new borns.ResultsThe cases of the HBsAg(+) comined with HBV-DNA(+)、HBsAb(+) infants in the study group were one（2.1%），39 cases（83.0%），The cases of the HBsAg(+)、HBV-DNA(+) and HBsAb(+) infants in the study group were 3（10.3%），8（27.6%） and 17 （58.6%）.The HBV infection rate of infants in two groups were 2.1% and 27.6% respectively(P＜0.05).ConclusionLAM antiviral treatment used to prevent mother-to-child transmission had exact effect and recent safety, and need clinical further exploration.

LAM;Maternal-Infant Infection;Block

R512.62

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