利拉鲁肽对大剂量胰岛素控制不佳患者高胰岛素血症影响

高 君，孟繁杰

（吉林省人民医院 内分泌科，吉林 长春130021）

世界各国2型糖尿病的治疗达标率均远低于预期标准，在我国，仅不到1／4糖尿病患者的治疗达标［1］。在各种治疗方法疗效不满意时，启用胰岛素治疗是控制血糖达标的主要手段［2］，随之而来的问题出现，如体重增加、低血糖风险、因胰岛素抵抗所致的胰岛素用量较大而降糖效果仍不理想、体内高胰岛素血症等等。GLP－1受体激动剂作为糖尿病治疗领域的热点，有效降糖同时，从各个方面弥补了胰岛素作用的缺陷与不足。以下就作者临床观察做一总结。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年7月至2012年12月于吉林省人民医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者50例，均已接受胰岛素治疗，血糖未达标，胰岛素剂量超过0.8u／kg.d，年龄28－65岁，病程6月－13年，应用胰岛素6月－8年，体重60－104kg，BMI23.8－33.5 kg／m2。

1.2 研究方法及治疗方案

所有患者在原有治疗方案基础上加用利拉鲁肽0.6mg／d，于治疗前、治疗后4周、12周对病人血糖状况、每日胰岛素用量及血浆胰岛水平检测，同时记录不良反应。①空腹及餐后2小时血糖（FPG、PPG）；②糖化血红蛋白（HbA1c）；③日胰岛素剂量；④空腹及餐后血浆胰岛素水平。

1.3 排除标准 （1）合并糖尿病急性并发症，（2）合并严重的需特殊治疗的慢性并发症，（3）患者有意识障碍不能主动配合方案调整者。

1.4 统计学处理 计量资料以x—±s表示，计数资料以例数、率表示，样本间均数差异采用t检验，组间率的差异采用χ2检验。

2 结果

2.1 代谢指标控制情况

经4周治疗后，患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、体重指数较治疗前均明显下降（P＜0.005）。12周后回访复查各项指标控制稳定，并有进一步降低，较初始治疗时均有统计学意义下降（P＜0.001）。

2.2 每日胰岛素剂量情况

所有患者胰岛素剂量持续减少，至治疗12周后患者胰岛素用量大幅度减少（P＜0.001），4－12周时部分患者停用胰岛素。

2.3 血浆胰岛素水平测定

患者于用药前、用药4周后、12周后分别检测空腹及餐后2小时血浆胰岛素水平，由表1数据显示，应用利拉鲁肽后空腹及餐后血浆胰岛素水平明显下降（P＜0.001），显著改善了血浆高胰岛素水平。

2.4 安全性

共有4例患者出现严重恶心、呕吐，2例因不能耐受于治疗7－12天退出治疗，另有3例因经济原因于治疗4周左右退出治疗，该5人不参与统计处理。其余患者均有不同程度的饱腹感，进食量减少，但不影响日常生活。有3－4人次因胰岛素减量不及时而造成的低血糖症状，未影响治疗。未发现文献报道的胰腺炎情况出现［3，4］。未发现文献报道的不良免疫反应情况出现［5］。

表1 应用利拉鲁肽前后各项指标对比

3 讨论

GLP－1受体激动剂的研究及应用是近年来糖尿病治疗领域的热点，通过多种生物学作用发挥血糖调节作用，如促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌［6］，抑制餐后胰高糖素的分泌［7］，减少肝糖释放［8］，增强胰岛β细胞功能并促进其增殖［9］，增强胰岛素的敏感性，减缓胃的排空，抑制食欲等等［6］。利拉鲁肽作为长效人胰升血糖素样肽一1（GLP－1）类似物，除具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应和改善B细胞功能作用外，还有减重、降压、降脂等多种降糖外效应。临床三期LEAD试验研究证实，利拉鲁肽除具良好的降糖效应外，还可减少低血糖事件的发生，发挥全面的心血管保护作用。随着临床应用范围扩大，其在控制糖尿病方面的优势及有效性、安全性已获得越来越多的证据支持［10，11］。

利拉鲁肽自进入我院至今应用病例数50余例，绝大部分病例耐受性良好，鲜有影响治疗进程的不良反应，亦无文献报导的胰腺炎、甲状腺C细胞癌、不良免疫反应等情况出现，仅个别病例出现低血糖症状，分析原因为胰岛素利用率及敏感性增强，胰岛素减量不及时所致，故显示出良好的安全性。该药降糖同时显著降低体重［12］，因篇幅有限不做讨论。

临床实践中我们主要针对已经应用胰岛素治疗但血糖控制不理想、全天胰岛素用量超过0.8u／kg.d的患者进行观察研究，观察降糖疗效，并分析其对增加胰岛素利用率，减轻体内高胰岛素血症的作用。通过临床观察发现，利拉鲁肽不但能很好控制血糖指标，全部病例空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白均有显著下降，而且所有患者应用利拉鲁肽后，胰岛素用量均大幅度减少，血浆胰岛素水平明显下降。结合文献复习我们分析利拉鲁肽增加胰岛素利用率、减轻高胰岛素血症的可能机制为：（1）体重下降从而改善了胰岛素抵抗，使胰岛素利用更充分，血糖控制进一步平稳；（2）抑制食欲，延缓胃排空，降低血糖高峰，内源外源胰岛素需要量均减少。（3）增强B细胞功能及促进胰岛B细胞增殖，促进自身胰岛素分泌等多种作用，从而增加自身胰岛素分泌，提高了胰岛素利用率；（4）通过抑制餐后胰高糖素的分泌及抑制肝糖输出和促进外周组织对葡萄糖利用等，从而减少胰岛素需要量，增加胰岛素利用率。

血糖升高、肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症是心血管疾病的独立危险因素。而2型糖尿病普遍存在上述多种情况。本临床实践中证实，利拉鲁肽除了对血糖代谢指标控制良好，降低体重，减轻胰岛素抵抗，同时多种途径减少了胰岛素用量，增加了胰岛素利用率，控制了体内的高胰岛素状态，从而多方面控制心血管疾病的危险因素，预防心脑血管疾病的发生，提高了糖尿病患者的预后水平。

［1］中国2型糖尿病防治指南［M］.北京：北京大学医学出版社，2010.

［2］杨文英.解读预混胰岛素类似物双相门冬胰岛素30在临床实践中的使用［J］.中华糖尿病杂志，2010，2：223.

［3］Ahmad SR，Swann J.Exenatide and rare adverse events［J］.N Engl J of Med，2008，358：1970.

［4］FDA.Drug information for heahheare professionals exenatide（marketed as Byetta）［EB／OL］.2008－08－18.http：／／www.fda.gov／cder／drug／InfoSheets／HCP／exenatide2008HCP.htm.

［5］Madsbad S，Schmitz O，Ranstam J，et al.Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2diabetes after once－daily treatment with the long－acting glucagon－like peptide 1 analog liraglutide（NN2211）：a 12－week，double－blind，randomized，controlled trial［J］.Diabetes Care，2004，27（6）：1335.

［6］高 研.调控B细胞，直击糖尿病－GLP，1及利拉鲁肽的基础与临床［J］.中华内分泌代谢杂志，2009，25：6.

［7］Prigeon RL，Quddusi S，PetyB，et al.Suppression of glucose production by GLP－1independent of islet hormones：a novel extrapancreatic effect［J］.Am J Physiol EndocrinolMetab，2003，285（4）：E701.

［8］Dardevet D，MooreMC，Neal D，et al.Insulin－independent effects of GLP－1on canine liver glucose metabolism：duration of infusion and involvement of hepatoportal region［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287（1）：E75.

［9］KoizumiM，Doi R，Fuji moto K，et al.Pancreatic epithelial cells can be converted into insulin－producing cells by GLP－1in conjunction with virus－mediates gene transfer of pdx－1 ［J］.Surgery，2005，138：125.

［10］Liraglutide Once a day versus exenatide twice a day for type 2diabetes：a 26－week randomised，parallel－group，multinational，open.1abel trial（LEAD－6）［J］.Iancet，2009，374：39.

［11］蒋建家，牟伦盼，苏劲.艾塞那肽对口服降糖药治疗欠佳的肥胖2型糖尿病患者的疗效及安全性［J］.中华糖尿病杂志，2011，8（4）：305.

［12］邹大进.人胰升糖素样肽1类似物利拉鲁肽减轻2型糖尿病患者体重的作用［J］.中华内分泌代谢杂志，2011：22.