变应性支气管肺曲霉病诊治进展

王伟　杜丽娟

【关键词】变应性支气管肺曲霉病；ABPA；诊治进展

【中图分类号】R562.2+4 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8517（2013）10-0045-02

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA，也称过敏性支气管肺曲霉病），ABPA是机体对寄生于支气管内曲霉产生的变态反应性炎症。该病常在慢性哮喘或囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者的基础上发生。临床表现为慢性哮喘，反复肺浸润，支气管扩张。本病最早于1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现并命名。文昭明于1985年在国内首次报告3例变应性支气管肺曲霉病过去认为ABPA是一种少见病，临床表现不典型，极易漏诊，误诊而错过治疗良机。近年来随着ABPA流行病学、发病机制、血清学和影像学诊断方法及治疗手段等方面均取得较大的进展，ABPA的诊断意识及诊断率有一定提高，但仍存在不足，现将本病最新诊治进展总结如下，以供临床参考借鉴。

1、流行病学

1.1 流行病学 依据回顾性研究报道，在哮喘患者中AB.PA的发病率为1%～2%，急性严重哮喘住院患者可能更高，在囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者中ABPA的发病率约为1%～15%。但ABPA确切的发病率仍不清楚。

1.2 病原学 曲霉菌在世界各地无处不在，有大约250种，占窄气中总孢于的0.1%～22%，但仅有几种对人类致病，如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉等。在人类曲霉菌引起肺病的类型取决于宿主的特征。

2、临床表现

ABPA患者的年龄分布较广，多见于儿童和青年，无性别差异，有家族聚集性发病的个案报道。大部分患者有特应质，可伴有过敏性鼻炎等变态反应性疾病。常见症状有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低热及消瘦等。有31%～69%的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重时常出现难以控制的哮喘症状。轻症和缓解期ABPA患者体格检查可以正常，重症和发作期时可听到哮鸣音，15%患者可听到粗湿罗音，少数患者可有杵状指。重症患者可出现肺实变、肺不张以及肺动脉高压、呼吸衰竭等并发症的体征。

3、实验室及辅助检查

3.1 实验室检查

3.1.1 血常规近半数患者可有外周血嗜酸粒细胞增多，通常>1.0×10⁹³/L。但在接受激素治疗后等情况下可不高。

3.1.2曲霉菌皮试采用烟曲霉抗原，首先进行皮肤点刺试验，若阴性再行皮内注射方法，后者更敏感。皮试每15rain观察1次共1h，然后再观察6～8h。阳性反应分为：I型变态反应是在1 min内出现水疱与红斑，10～20min后达反应4高峰，在1～2h内消退，是ABPA的特征性表现，代表烟曲霉特异性lgE抗体的5存在；m型变态反应在皮试后5h出现，任何程度的皮肤水肿均为阳性反应，很可能代表免疫复合物过敏反应，其确切的意义仍不清楚。

3.1.3 血清总IgE水平 血清总IgE水平大于1000 IU/ml是ABPA的标志，血清总IgE正常叮排除ABPA.但已经接受糖皮质激素治疗的患者正常。激素治疗后降低35%～50%是缓解的标准。在治疗随访期间若血清总IgE水平较治疗后稳定的基线水平增加l倍及以以上提示ABPA复发。

3.1.4 烟曲霉特异性血清IgE与IgG抗体 荧光酶免疫测定烟曲霉特异性抗体水平增高是ABPA的标志，一般混合静脉血特异性IgG/IgE增高超过基础值2倍有助于ABPA的诊断。

3.1.5 烟曲霉血清沉淀素 沉淀IgG抗体是烟曲霉粗提物刺激产生，可通过双凝胶扩散技术测定。血清沉淀素增高见于69%～90%的ABPA患者，其他肺病如哮喘等也可增高，因此可支持诊断，而非确诊ABPA的依据。

3.1.6 烟曲霉痰培养 由于真菌无处不在，其他肺病培养也可阳性，因此痰培养阳性支持诊断而非确诊必备的指标。

3.2 辅助检查

3.2.1 放射学检查 ABPA的放射学表现呈多样化，HRCT显示更准确可靠，它可清晰、准确地显示支气管扩张的各种最常见征象。支气管扩张的HRCT形态主要有柱状、囊状和静脉曲张状。柱状扩张时扩张的支气管失去了正常时由近端向远端逐渐变细的规律，表现为支气管管壁增厚，管径增粗。当CT扫描层面平行与柱状扩张的支气管时，表现为“轨道征”；当CT扫描平面与扩张支气管走行方向相垂直时，扩张的支气管和伴行的血管共同构成特征性的“印戒征”；囊狀支气管扩张的HRCT可表现单个囊球状扩张或多个囊状扩张，多个囊状扩张常呈簇状、蜂窝状排列，管壁可增厚，合并感染时可见气液平面；静脉曲张型支气管扩张表现为支气管腔粗细不均，狭窄与扩张交替出现，呈串珠状排列，形似曲张的静脉。

3.2.2 病理组织学检查 ABPA的病理特征：可见支气管黏液嵌塞，管腔及管壁嗜酸粒细胞等炎症细胞浸润，可见较多的夏科.雷登晶体及以支气管为中心的坏死性肉芽肿等，最常见的表现为中心性支气管扩张和管壁破坏。在早期阶段病理可见支气管壁单核细胞和嗜酸粒细胞的浸润，随着疾病的进展病理可见黏液嵌塞和嗜酸粒细胞肺炎，随后可见到闭塞性细支气管炎、肉芽肿性支气管炎和肺间质纤维化等病理改变。

3.2.3 肺功能检查 表现为一定程度上可逆的阻塞性通气功能障碍。慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍、弥散障碍和固定的气流受限。

3.2.4 肺活检 在临床、血清学和胸部影像学检查均不能作出ABPA的诊断时，进行肺活检病理检查是必要的。

4、诊断及鉴别诊断

4.1 诊断标准 2008年美国感染学会制定的曲霉病诊治指南中ABPA的诊断有7条主要标准：①发作性支气管哮喘；②外周血嗜酸粒细胞增多；③曲霉抗原皮内试验呈速发阳性反应；④血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；⑤血清总IgE水平升高；⑥肺部浸润影（游走性或固定渗出）；⑦中心型支气管扩张。次要诊断标准包括：①多次痰涂片或曲霉培养阳性；②咳褐色痰栓；③血清曲霉特异性IgE抗体增高；④曲霉变应原迟发性皮肤反应阳性。

4.2 鉴别诊断

4.2.1 变应性肉芽肿性血管炎 本病是一种以哮喘、变应性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多和全身性血管炎为特征的疾病。临床表现：呼吸系统主要表现：70%以上患者有变应性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘等，肺外表现即系统性血管炎累及全身各脏器，其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见，诊断标准：①哮喘；②外周血EOS增多，白细胞分类>0.1；③除哮喘和药物过敏反应外的过敏史。

4.2.2 肺嗜酸粒细胞浸润症 由变应性疾病、寄生虫感染、肿瘤或药物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺组织EOS的广泛浸润，也称为肺EOS增多综合征。临床症状有咳嗽、胸闷、气促和哮喘样发作。胸部影像学表现为肺部片状或云雾状浸润阴影，并以一过性、游走性阴影为多见。

4.2.3 外源性变应性肺泡炎 又称变应性肺炎，是一组免疫介导的肺疾病。易感者反复吸入致敏物质引起肺组织的过敏反应，形成肉芽肿病变，可发展为肺间质纤维化。诊断EAA的重要依据是患者的职业史、家庭史以及环境中变应原接触史。支气管肺泡灌洗液中以CD8+为主的淋巴细胞显著增多是本病的特征性改变。肺活检显示肺间质弥漫性淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞浸润，可见非坏死性肉芽肿形成。同时结合影像学改变、肺功能及相关实验室检查可明确诊断。

5、临床分期

ABPA临床可分为Ⅴ期。Ⅰ期（急性期）：患者通常有发作性症状。如喘息、发热、体重减轻等。影像学可出现肺部浸润影或表现正常。血清总IgE常>1000IU/ml，烟曲霉特异性IgG/IgE或者沉淀抗体升高；II期（缓解期）：通常无症状，影像学正常或者肺部浸润影显著吸收；Ⅲ期（复发加重期）：大约有25%～50%的患者可出现复发，可表现为急性发作的症状，暂时或固定的肺部浸润影，血清IgE水平升高到基线值的2倍以上；Ⅳ期（激素依赖期）：除常有的症状及肺部浸润影外，患者必须依靠口服糖皮质激素控制哮喘症状或ABPA的活动性；Ⅴ期（终末期）：纤维化期。

6、治疗

ABPA治疗的主要目的是保护气道和肺组织的正常结构及功能，包括控制急性症状、抑制机体对曲霉抗原的变态反应、在烟曲霉定植于气道内前将其清除。急性期应用泼尼松40～60mg/d，症状与影像学表现改善后，减量至0.5mg/kg，隔日1次，维持个月，并在3个月内逐渐减量（每2周减5 mg）至终止用药。对传统治疗反应差的患者可短期内静脉使用甲泼尼龙。为减少口服激素的全身不良反应，并达到同等疗效，许多学者尝试吸人中到大剂量的激素。ABPA的发生与气道内真菌持续存在，虽无真菌播散的病例报道，但激素治疗的同时加用抗真菌药物可清除支气管内真菌，减轻炎症反应，降低激素的用量及改善肺功能。目前推荐口服伊曲康唑200mg，2次/d，持续使用16周。伏立康唑和帕沙康唑可作为二线的抗真菌药物。有学者使用单剂量IgE抗体成功治愈l例囊性纤维化合并AB-PA的患者，为ABPA的治疗提供了新的方法。

7、结论

综上所述，ABPA是一种少见病，临床表现不典型，极易漏诊，常被误诊为哮喘、支气管扩张、肺結核、过敏性肺炎及细菌性肺炎等。临床上应当仔细鉴别，ABPA患者如果能早期诊断和治疗常常预后较好；加重期使用糖皮质激素和抗真菌药物治疗通常可以使ABPA病情得到控制。今后临床工作中积极的筛查、早期诊断和早期治疗可以防止ABPA患者支气管扩张的发生和进展，从而延缓终末期肺病的发生。