与化妆品中的4—甲基苄亚基樟脑有关联的风险评估

2009年1月21日，卫生、青年、体育和社会活动部女部长通过信件责成法国健康产品卫生安全局（Afssaps）解决有关化妆品原料所致的生殖毒性和/或内分泌干扰物的问题。在此背景下，法国健康产品卫生安全局鉴定了数种有生殖毒性和/或内分泌干扰物的物质，其中有4-甲基苄亚基樟脑（4-MBC）（CAS：36861-47-9/38102-62-4）。

4-甲基苄亚基樟脑是一种吸收紫外线UVB射线的紫外线过滤剂，它被列入化妆品规程指令76/768/CEE的附件Vll部分条目12中。该指令确定了允许在化妆品中含有紫外线过滤剂的名单，因而在化妆品中可用作紫外线过滤剂，最高浓度为4%。

在1996年至2008年期间，欧盟消费者科学委员会多次发表意见。此外，Schlumps等人发表文章（2001）指控4-甲基苄亚基樟脑为一种内分泌干扰物，因为在体内和体外试验中观察到雌情效应。之后，欧盟消费者科学委员会于2001年发出通告指出，根据目前的认识水平，这种紫外线过滤剂没有表现出有损害人体健康的雌情效应。

在其2004年5月25日通过的意见（SCCNFD/0779/04）中，欧盟消费者科学委员会得出结论，在防晒品中使用4-甲基苄亚基樟脑的担忧与上述的雌情效应无关。实际上在鼠身上重复使用4-甲基苄亚基樟脑的毒性试验中观察到一些变化，特别是在甲状腺激素全貌和甲状腺形态学方面。不过根据这些掌握的试验很难进行解释。

欧盟消费者科学委员会对2005年提供的新数据的评估得出结论，无风险地使用最高浓度为4%的4-甲基苄亚基樟脑是不能成立的（SCCD/1044/06）。接着由行业提供了补充的信息。2008年6月24日欧盟消费者科学委员会通过的最后意见的目的是为了明确4-甲基苄亚基樟脑在化妆品中用作紫外线过滤剂最高浓度为4%对消费者是否没有风险的问题。在本报告中，法国健康产品卫生安全局对欧盟消费者科学委员会所有的意见以及在有关4-甲基苄亚基樟脑文献中掌握的研究中进行了临界分析。本报告在2010年6月7日的会议上得到法国健康产品卫生安全局下属的美容学委员会成员的批准。

关于欧盟消费者科学委员会有关4-甲基苄亚基樟脑的意见，试验是分成小部分的形式报告的，没有一个明确的观点，尤其是关于无明显损害效应剂量的选择。

实际上欧盟消费者科学委员会没有发表任何意见来证明在计算安全系数中考虑的25mg/kg pc/i的无明显损害效应剂量（来源于90天的重复毒性试验），而在以往的意见中考虑的无明显损害效应剂量为10mg/kg pc/j.（来源于一项发生畸形的研究）。

在多年的评估过程中，欧盟消费者科学委员会致力于从工业部门获取补充数据，但仍未回答或较好地回答最初提出的问题。不过在欧盟消费者科学委员会最后的意见中计算了安全系数，这个安全系数基于25mg/kg pc/j.的无明显损害效应剂量和0.588mg/kgpc./j.的全身接触量，因而得出的安全系数等于42.5。

为了确定这个安全系数是否能保证消费者的身体健康，采用了两种进路：一种是保守进路和一种是基于《毒物【代谢】动力学》的进路，前面一种认为一般使用100为安全系数；相对而言后一种进路认为，在人体和鼠身体之间的4-甲基苄亚基樟脑的毒物【代谢】动力学相似的情况下可以超越与物种间变异性相关联的安全系数问题。考虑的安全系数将是25而不是习惯用的100。

因此，采用保守的进路4-甲基苄亚基樟脑不能被认为对人体健康没有风险，因为安全系数低于100。相对而言，按照《毒物【代谢】动力学》的进路，这个安全系数高于25的安全系数并可得出结论，4-甲基苄亚基樟脑不会出现健康风险。应指出在这种情况下比25的安全系数高出1.7的安全系数。

这些计算来源于鼠身上经90天的重复毒性试验，是建立在无明显损害效应剂量25mg/kg pc/j.的基础上的，在该鼠身上表现出对甲状腺功能产生效应。因次提出了使用这个无明显损害效应剂量的问题。在一项致畸研究中，在30mg/kq pc./j.的剂量下，在胎儿身上出现骨化紊乱问题，因此可考虑10mg/kg pc/j.的无明显损害效应剂量。而这个较低的无明显损害效应剂量最适合用于风险评估。

应指出，这个《毒物【代谢】动力学》的进路的考虑是根据仅仅在6位志愿者（3位是男性，3位是女性）身上观察到的数据，这不能成为取消安全系数的可靠数据。此外，在人体与鼠体之间存在不同量的代谢物MET 1和MET 2，如果不了解在鼠身上最毒的代谢物（没有提供任何数据），就不可能确信在鼠体与人体上的《毒物【代谢】动力学》相似的假设。

关于用于计算全身接触4-甲基苄亚基樟脑的皮肤吸收研究，欧盟消费者科学委员会在计算全身接触的计量中使用1.96μg/cm²的皮肤吸收的数值。然而欧盟消费者科学委员会在这研究中也提请注意尤其是方法学上的偏差：

仅仅由工业部门提供了8个试验的简介，这项研究的说明不够充分；

在流体接收器里检测到的物质的溶解度方面提供的信息不充分，因为没有明确任何能证明这个溶解度的数据；

对于一些小的数值，标准偏差很高。

根据欧盟消费者科学委员会（2010年6月22日化妆品成分皮肤吸收体外评估的基础标准）关于用于计算安全系数的皮肤吸收的最近推荐，当研究包括方法学偏差时，在两个标准偏差的情况下数量应至少增加一个标准偏差，即3.02μg/cm²，甚至4.08μg/cm²。

安全系数为42.5的计算是针对18000cm²的躯体面积和25mg/kg pc./j.的无明显损害效应剂量；而分别使用3.02μg/cm²或4.08μg/cm²的皮肤吸收值得出的安全系数仅仅是27.6或20.4。即使是确认欧盟消费者科学委员会考虑的与毒物【代谢】动力学有关的安全系数降低的进路，这后面的一个安全系数低于25。

根据来源于科学文献的研究分析，自2001年后调查有13种出版物是关于4-甲基苄亚基樟脑的潜在内分泌干扰物。在大部分出版物中，使用的实验原始数据记录不够详细，不能够判断科学的量，因此不能进而有效地用于风险评估。不过总的来说这些研究似乎可以形成一个关于毒理学全貌的意见。

在所有这些研究中，11项来自同一个实验室（瑞士药理学和毒理学研究院）。困难在于评估该团队确切地进行体内试验的次数。实际上研究人员在这些文章中补充和添加的数据没有明确在每个出版物上介绍的工作是否来源于新的体内试验。至于出自另一个研究团队的另外两项试验没有达到建立起无明显损害效应剂量的目的。不过从这些关于4-甲基苄亚基樟脑毒性和机理方面的研究以及使用大多数进路的研究中所描述的信息来看，关系到4-甲基苄亚基樟脑潜在的内分泌干扰物可考虑0.7mg/kg pc/j.的无明显损害效应剂量，同样选择这个无明显损害效应剂量并不是令人信服的。

法国健康产品卫生安全局根据欧盟消费者科学委员会最近的评估（SCCP/1184/08）认为：

一在第一次评估中考虑取代10mg/kg pc/j.的无明显损害效应剂量，而选择25mg/kg pc/j.的无明显损害效应剂量并未被证实，看来并不合理；

一考虑的皮肤吸收率可增加两个标准偏差，即4.08μg/cm²，因为在这项研究中缺少信息的提供。

法国健康产品卫生安全局也认为，根据掌握的数据，对与种类间变异有关联的安全系数的毒物【代谢】动力学分力的降低（从4到1）的问题不能接受的理由是：

受档案中提供的人体的毒物【代谢】动力学数据的限制（志愿者数量不够、不具一般人群年龄的代表性）；

缺少有关发现的每个代谢物的毒性信息。实际上掌握的数据显示，代谢物MET 1和MET 2的比例在人体上与鼠身上的有差别。由于对在鼠身上观察到的每个代谢物的毒性效应部分不认识，看来不降低种类之间的这个安全系数是比较合理的。

在此情况下，法国健康产品卫生安全局认为安全系数为1 00是必要的，这样可以确保4-甲基苄亚基樟脑作为紫外线过滤剂无害地用于化妆品中。

此外，文献中研究的临界分析虽然并不符合合作和经济发展组织（OCDE）的指导准则，但可以在低于欧盟消费者科学委员会考虑的无明显损害效应剂量时可表现内分泌的干扰效应。按照合作和经济发展组织的指导准则进行的多代的研究很有必要，以确保在消费者的使用条件下的无风险。

不管考虑什么方法学，单凭安全系数得出以下的结论是不充分的，即4-甲基苄亚基樟脑作为紫外线过滤剂使用对人体没有风险。（编译/王允贞）