植物状态的认识转变和治疗预后的研究进展

武桥 高励

【关键词】植物状态；神经科学；意识

文章编号：1003-1383（2013）06-0910-04中图分类号：R743文献标识码：A

随着现代医学技术的迅猛发展，尤其是急救医学的发展，危重病人的死亡率大幅度下降，而植物状态的患者急剧增多。近年来随着神经科学研究的进展，人们对植物状态的认识有许多新的转变。笔者结合植物状态近年的科学研究及临床实践，现就植物状态相关概念、意识状态的评估、病因病理及治疗预后综述如下。植物状态相关概念的认识转变植物状态（Vegetative state，VS）通常被概括为“没有意识的觉醒”。表现为有睡眠觉醒周期，能睁眼，但对自身及周围完全缺乏认知。在植物状态基础上，Jennett和Plum于1972年提出了持续植物状态这一概念，一般认为是持续一个月以上的植物状态。在1994年美国多学科工作组提出了永久性植物状态，认為创伤性脑损伤后植物状态时间超过1年，非创伤性脑损伤后植物状态持续时间超过3个月，在这段时间后要想有改善是极不可能的。1990年后，许多研究者发现VS的诊断有太多不合理，大量植物状态病例报告中出现不符合既有VS诊断标准的临床现象，如在诊断为植物状态的患者中观察到“片段的行为”。这些现象用VS诊断无法解释。1997年Aspen 工作组建议增加一种新的分类，即最小意识状态（Minimally conscious state，MCS）来突出意识的存在。最小意识状态是一种严重的意识障碍状态，有明确的意识行为，但不能持续保留，在行为上最低程度肯定地表现出对自身和环境刺激的认知，有自发地睁眼和睡眠觉醒周期。随着意识的复苏，Aspen工作组提出“脱离最小意识状态”（emergence from MCS，EMCS）这一概念， EMCS的判定要求患者不仅具备MCS代表意识的非反射性行为，而且需要稳定且有意识的行为的展示[1]，准确的交流、功能性物体运用被认为是EMCS的两个标志。2009年Laureys S等人[2]提出新的概念——“无反应性清醒综合征”（unresponsive wakefulness syndrome，UWS），以代替用了40年之久的“植物状态”，欧洲意识障碍工作组已经通过了该提案。无反应指患者仅保留有反射性运动而不能执行指令；清醒是指患者与处于昏迷状态不同，可以自发或在刺激下睁眼；综合征是指其一系列的临床症状[3]。该命名较植物状态的提法显得更加准确、中性，体现了对患者的尊重，亦有利于医患之间保持相互鼓励、相互信任的关系。此外，2011年Bruno MA及其团队[4]建议将临床上表现不一的最小意识状态，基于行为的复杂度分为MCS+和MCS-，MCS+描述为：（a）遵循指令、（b）可理解的言语、（c）手势或言语表达是或否；相反，MCS-患者仅显示低级的非反射的行为。近年对于植物状态的相关更名仍然有着许多争议，最主要集中在“持续/永久植物状态”，其原因不仅有迟发性复苏案例的报道[5]，还有一个主要的原因是“持续/永久”这个词语本身容易招致误解，给公众一个病情不可逆转的负面印象，涉及相关法律和伦理问题。意识状态评估与判断依据 面对前述众多的概念，临床工作者对患者所处的意识状态划分需要对其意识状态进行细致的评估。研究发现：尽管详尽地使用各项判断指标，严格执行诊断标准，仍然有高达40%假阳性率出现，一些最小意识状态的患者被误诊为植物状态[6]。目前采用最为广泛的是临床观察患者对于不同刺激反应来进行意识评估的方法，基于循证的回顾，美国康复医学会的意识障碍工作组在2010年完成了对意识障碍患者行为量表，在所有回顾的量表中，改进的昏迷恢复量表（the Coma Recovery ScaleRevised，CRSR） 可接受性最高[7]。然而需要指出的是在类似于植物状态的患者中，辨别标志是否有意识的行为是具有挑战性的，因为他们与外界基本无交流，生物学的束缚限制临床了解他人的意识。于是在意识研究领域设计一种评估模式，能不依赖患者的行为能力而反映出其对指令的反应，以弥补对一些有限的行为评估的不足。功能神经成像和神经电生理的研究开启了一个全新的领域，早期关于植物状态患者的神经功能成像研究是正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography， PET）。从2006年起，国外学者开始使用通过予以不同的指令，如想象打网球[8]、看屏幕默想当物体出现时的名字[9]、移动手[10]、想象游泳[11]等，使用功能性核磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI）来检测植物状态患者，观察其脑部不同区域的激活与对照组的正常志愿者的异同，进而作为对意识存在与否的判断依据。此外，类似于事件相关电位，肌电图及脑电图激活模式，其廉价和便携式技术也已被用于检测临床行为学上不可评估的意识迹象[12，13，14]，这些新的检查手段为植物状态患者提供了其他途径验证诊断、获得额外预后信息的方法。但需要强调的是，这些新的技术仍处于试验阶段，并不能替代基于床旁针对意识存在标准化的行为评估，指出局部认知功能的存在并不能等同于完整的意识[15]。我们认为，对这种评估不能过度依赖，其准确性需要建立在大型前瞻性研究的基础之上。植物状态的病因病理机制传统的观点认为植物状态是功能相对保留的脑干和功能丧失（甚至坏死）的皮层之间的分离，在这个基础上，科学界和生物学界提出了“皮层死亡[16]”的观点。近年来通过PET和fMRI关于各种感官刺激唤醒，对局部脑血流量作用的研究显示，皮层区域可能被激活，进而皮层功能可能部分保留，但被认为是意识需要的更高级的、广泛分布的皮层网络未发现有激活。Bernat 等[17]认为，植物状态最好的定义为丘脑和皮层分离综合征，导致分离的原因有：①双侧丘脑的损害；②弥漫性的皮层损害，尤其是涉及楔前叶；③连接丘脑和皮层之间的白质束的损害。导致植物状态的主要原因：①外伤性脑损害（Traumatic brain injuries，TBI），以上全部3个机制均涉及，特别是因脑外伤转动导致的严重白质束弥漫性轴索损伤；②心肺骤停时皮层和丘脑缺血缺氧性损害；③脑梗死或丘脑皮层的出血造成的损害。此外，变性和代谢性疾病及发育畸形也可为植物状态的病因。按外伤性和非外伤性脑损伤，植物状态的病理过程可分为两类。作为一般规则，外伤性脑损伤损害白质超过灰质；非外伤性障碍则相反分布。外伤性脑损伤产生典型的弥漫的白质病变称为弥漫性轴索损伤，断裂的轴索切断了丘脑与皮层和孤立皮层区域之间的彼此连接。非外伤原因所致的植物状态，在弥漫性的缺氧缺血性损害时，因更多的新陈代谢需要，使得大脑皮层和丘脑神经元与脑干神经元的损伤不成比例。在心肺骤停情况下最常见的是层状坏死，在严重低血压发展而来的以弥漫性分水岭脑梗死多见。特利·夏沃的尸解展示，在其动脉边缘区域的全皮层层状坏死，基底神经节和丘脑的神经元全部丧失，脑重量仅615 g[18]。尽管导致持续性植物状态的原因很多，但最基本的病理生理改变是一致的，即微循环血液灌注不足、组织细胞缺血缺氧引起一系列临床症状，导致代谢功能障碍、脑神经细胞坏死、多灶性或弥漫性皮层层状坏死。植物状态的预后和治疗价值对于植物状态患者预后的判断涉及生命的预期、临床的管理、伦理的抉择，对于其生命的尊重和治疗价值意见的分歧，已经持续很长的时间。治疗是否有意义，治疗是积极主动还是维持生命的姑息治疗，这些问题都在困扰我们。在度过急性期，病情相对平稳时，对植物状态患者进行床旁的神经行为测评，这是对预后判断有指导作用的关键一步。医护人员应当尽量使用详细的语言来描述患者病情的变化，对于预后判断应根据患者的病情特点具体到每例患者。家庭成员往往是第一个观察到患者微妙的意识表现的群体。各个医疗中心应当展开协作，患者家属也应当参与，功能神经成像以及电生理检查可能作为神经系统检查的补充，提供额外信息，若发现脑部存在响应激活，预示着未来临床好转的可能。有学者指出正中神经体感诱发电位存在和CRSR总分≥6是预示植物状态患者复苏能力的重要指标[19]。无意识状态持续的时间，对于意识复苏似乎是最强的一个预测因子，目前仍被广泛接受。多学科工作组关于持续植物状态预后的指导方案，目前仍被广泛接受中，指出在缺血缺氧性神经损伤后维持植物状态超过3个月，或在外伤性脑损害后保持植物状态12个月的患者，仅有不足1%的概率能最终恢复意识。导致意识障碍的病因，也可作为预后判断的标准。在国外学者的研究中，外伤性脑损害导致植物状态预后的指标优于非外伤性[20]。在是否继续维持治疗的问题上，临床工作者与患者的家庭决策者之间应当有良好沟通，彼此之间及时分享信息，建立相互信任的医患关系，这对于避免法律纠纷，减少家庭决策者的心理负担，提升整个治疗过程中的医学伦理实践都是有益的。目前对于植物状态患者尚无特异性的治疗和突破性进展。病因治疗、长程支持治疗和康复治疗仍是主要手段。专业的神经康复单位是植物状态患者最佳的治疗场所。国外研究过的治疗模式包括环境、感觉及药物刺激治疗。环境和感官刺激如声音、气味、触摸、图片、音乐。药物刺激包括使用兴奋剂、左旋多巴，刺激未受损的多巴胺能神经元，如金刚烷胺、选择性5羟色胺，再摄取抑制剂和抗抑郁药、交感神经兴奋药物和唑吡坦等。目前国外药物治疗有循证证据的是金刚烷胺相对于安慰剂，提高了植物状态患者功能恢复比例[21]。国内对于植物状态患者主要通过高压氧及祖国医学等。此外，有报道的治疗方法还包括深部电刺激、神经再生等，这些都是尝试性的治疗，如临床医师将这些治疗手段运用于植物状态患者，患者家属需被告知获益的不确定性。当停止维持生命治疗的最终决定做出，这就意味着撤除呼吸机、鼻饲等维持生命的手段，但适当的姑息治疗如适当的对症止痛处理等应当提供。

綜上所述，随着对植物状态认识的深入，能帮助我们解决诸如痛苦和不适等的临床和伦理问题，并能提高对于相关慢性意识障碍诊断和预后判断的准确度，对是否维持生命的态度也会上一个崭新的台阶。对于那些以目前行为方式不能够交流的患者，我们能够通过其他的途径，有效地交流，了解他们内心的想法，更好地尊重他们的决定，生命存在的意义进而会得到全新的诠释。然而，在这个领域还有大量的工作需要完成，将目前的理论变为真正的可检验的预测，我们还有很长的距离。

参考文献

[1]Giacino JT，Ashwal S，Childs N，et al.The minimally conscious state：definition and diagnostic criteria[J].Neurology，2002，58（3）： 349353.

[2]Laureys S，Celesia G G，Cohadon F，et al.Unresponsive wakefulness syndrome：a new name for the vegetative state or apallic syndrome[J].BMC medicine，2010，8（1）：68.

[3]梁秀龄， 谢秋幼. 持续性植物状态的概念、名称转变及有关问题[J].临床神经病学杂志，2013，26（2）：8183.

[4]Bruno M A，Vanhaudenhuyse A，Thibaut A， et al. From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional lockedin syndromes：recent advances in our understanding of disorders of consciousness[J]. Journal of neurology，2011，258（7）：13731384.

[5]Estraneo A，Moretta P，Loreto V，et al.Late recovery after traumatic， anoxic， or hemorrhagic longlasting vegetative state[J].Neurology，2010，75（3）：239245.

[6]Schnakers C，Vanhaudenhuyse A，Giacino J，et al.Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state：clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J].BMC neurology，2009，9（1）：35.

[7]Seel RT，Sherer M，Whyte J，et al.Assessment scales for disorders of consciousness：evidencebased recommendations for clinical practice and research[J].Archives of physical medicine and rehabilitation，2010，91（12）：17951813.

[8]Owen AM，Coleman MR，Boly M，et al.Detecting awareness in the vegetative state[J].Science，2006，313（5792）：1402.

[9]Moreno DR，Schiff N，Giacino J，et al.A network approach to assessing cognition in disorders of consciousness[J].Neurology，2010，75（21）：18711878.

[10]Bekinschtein TA，Manes FF，Villarreal M，et al.Functional imaging reveals movement preparatory activity in the vegetative state[J].Frontiers in human neuroscience，2011，5：5.

[11]Bardin JC，Fins JJ，Katz DI，et al. Dissociations between behavioural and functional magnetic resonance imagingbased evaluations of cognitive function after brain injury[J].Brain，2011，134（3）：769782.

[12]Schnakers C，Perrin F，Schabus M， et al. Voluntary brain processing in disorders of consciousness[J].Neurology，2008，71（20）：16141620.

[13]Bekinschtein TA，Coleman MR，Niklison J，et al.Can electromyography objectively detect voluntary movement in disorders of consciousness？[J].Journal of Neurology，Neurosurgery & Psychiatry， 2008，79（7）：826828.

[14]Cruse D，Chennu S，Chatelle C，et al.Bedside detection of awareness in the vegetative state： a cohort study[J].The Lancet，2011，378（9809）：20882094.

[15]Jox RJ，Bernat JL，Laureys S，et al.Disorders of consciousness： responding to requests for novel diagnostic and therapeutic interventions[J].The Lancet Neurology， 2012，11（8）：732738.

[16]Brierley J B，Graham D I，Adams J H，et al.Neocortical death after cardiac arrest： a clinical， neurophysiological，and neuropathological report of two cases[J].Lancet， 1971， 298（7724）： 560565.

[17]Bernat JL.Current controversies in states of chronic unconsciousness[J].Neurology， 2010， 75（18 Supplement 1）：S33S38.

[18]Bernat JL.Chronic disorders of consciousness[J].Lancet，2006，367（9517）：11811192.

[19]Estraneo A，Moretta P， Loreto V， et al. Predictors of recovery of responsiveness in prolonged anoxic vegetative state[J].Neurology，2013，80（5）：464470.

[20]Bruno M A，Gosseries O，Vanhaudenhuyse A，et al. état végétatif et état de conscience minimale： un devenir pire que la mort？[M].//Enjeux éthiques en réanimation：Springer，2011：119127.

[21]Giacino JT，Whyte J，Bagiella E，et al.Placebocontrolled trial of amantadine for severe traumatic brain injury[J].New England Journal of Medicine，2012，366（9）：819826.