绿色合成2—氯—4—氨基吡啶工艺研究

李全良　王筠　李书静

摘要：以2-氯吡啶为原料，采用“一锅法”经N-氧化、绿色硝化、还原得2-氯-4-氨基吡啶。在硝化过程中，最佳的工艺条件为：浓硝酸和硝酸钾为硝化剂，120 ℃条件下反应3 h，产率为81.3%。通过熔点测试、红外分析、MS、元素分析等手段对合成的化合物表征分析，结果表明所得的产物结构正确。

关键词：绿色硝化；中间体；2-氯-4-氨基吡啶；合成

中图分类号：TQ451 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）07-1571-03

吡啶类衍生物在医药、农药、染料、添加剂等产品的生产中是不可缺少的重要中间体[1，2]，其下游产品往往生物活性更高、毒性更低、持效期长、在自然环境中容易降解、具有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势。近年来，人们在各种含吡啶基团分子中引入其他基团进行衍生生产吡啶衍生物，或者用吡啶基团替代已有分子结构中含苯环或其他杂环的得到了广泛研究，发展更加迅猛。含吡啶基团的农药不仅有高效的杀虫剂、除草剂，而且还开发出了高效杀菌剂，逐渐形成一大类特有的农药系列[3]。

2-氯-4-氨基吡啶可以用作医药和农药中间体，它可以促进合成植物生长N-（2-氯-4-吡啶基）脲类调节剂；它也是合成KT-30[IUPAC名称为1-（2-氯-4-吡啶基）-3-苯基脲]的关键物质。合成2-氯-4-氨基吡啶方法很多[4]，这些方法都有自身的缺点：产率低、硝化产生的废酸多、污染环境、产物难以分离、纯度较差等，因此寻找一条高效的合成路线是研究的一个重点。本试验采取“一锅法”思路，即以2-氯吡啶为原料，经过N-氧化、绿色硝化、还原三步合成2-氯-4-氨基吡啶，并对每步工艺条件进行了优化，得到了较合适的工艺条件，通过熔点测试、红外、薄层色谱、元素分析、MS等手段对合成的中间产物以及最终化合物进行结构表征。

1 材料与方法

1.1 合成路线

1.2 仪器与试剂

X-6A显微熔点仪（上海精密仪器有限公司）；VarioEL Ⅲ型元素分析仪（德国Elementer 公司）；Thermo scientific ITQ 1100气相色谱质谱联用仪；ZF-7三用紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）。

2-氯吡啶（99%工业级）、30%H2O2、KNO3、95%发烟HNO3、丙酮、冰乙酸、CHCl3、Na2CO3、石油醚、铁粉、无水MgSO4和苯均为化学纯。

1.3 产物的合成

1.3.1 2-氯吡啶-N-氧化物（Ⅰ）的合成 在250 mL三颈瓶中加入5.7 g（0.05 mo1）2-氯吡啶、4.3 mL（0.075 mol）冰乙酸，加热到80 ℃时缓慢滴加18.4 mL（0.175 mol）30%H2O2，滴毕后于80 ℃保温搅拌反应3 h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏，得橙红色产物Ⅰ6.25 g，产率为96.5%。产物无须纯化，直接进入下一步反应。

1.3.2 2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物（Ⅱ）的合成 用冰浴将浓缩液冷至2～3 ℃，边搅拌边加入到20 mL硝酸钾和硝酸混合液中，滴完之后，慢慢升温至120 ℃，保温搅拌3 h。薄层色谱（TLC）跟踪至反应结束，将反应混合物冷却至10 ℃，倒入适量的冰水混合物中，用Na2CO3中和，过滤除去生成的盐，滤液用CHCl3萃取，萃取液蒸干后，用酒精进行重结晶，得淡黄色2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物产品7.05 g，产率81.3%，m.p 152～154 ℃[5]。

IR（KBr）v/cm：3 109、3 070、3 026、1 593、1 518、1 458、1 279、737；MS（ESn）m/z：176、160、145、130、114、78、63、50；元素分析：理论值，C-36.47、H-1.82、N-17.21；实测值，C-36.42、H-1.85、N-17.23。

1.3.3 2-氯-4-氨基吡啶（Ⅲ）的合成 在100 mL三颈瓶中加入1.75 g（0.01 mo1）Ⅱ、12.3 mL（0.21 mo1）冰乙酸，1.66 g（0.03 mo1）铁粉，用水浴缓慢加热至90 ℃，继续反应1 h，薄层色谱（TLC）跟踪至反应完成，冷却，用Na2CO3溶液中和反应至pH为7，然后用CHCl3萃取，合并有机相后，用无水MgSO4干燥，减压回收CHCl3，得浅棕色粗产物，然后用氯仿-乙醇重结晶，得1.17 g淡黄色针状晶体Ⅲ，产率86.7%，m.p 90～93 ℃[5]。

IR（KBr）v/cm-1：3 425、3 321、3 149、1 600、

1 417、1 254、1 279、737；MS（ESn）m/z：130、114、78、52；元素分析：理论值，C-46.69、H-3.89、N-21.88；实测值，C-46.38、H-3.81、N-21.93。

2 结果与分析

2.1 反应温度对Ⅰ转化率的影响

在n（2-氯吡啶）∶n（30%H2O2）=1.0∶3.5的情况下，考察不同反应温度对氮氧化反应的影响，结果见表1。

由表1可知，原料转化率随着反应温度的不同会发生较大的变化。当反应温度比较低时，氮氧化反应很难激发，反应几乎不能进行。随着反应温度的升高，转化率逐渐提高，当温度为80℃时，转化率最大，达到99.5%。由于H2O2是一个热敏性物质，如果反应温度进一步提升，H2O2就会加速分解，因此，收率随着温度进一步升高而降低，并且反应温度过高时，反应过于激烈，不利于反应的控制，故反应温度选择80 ℃为宜。

2.2 不同因素对化合物Ⅱ合成的影响

2.2.1 “一锅法”对Ⅱ收率的影响 本试验中采用“一锅法”合成产物Ⅱ，对第一步的产物不进行进一步分离和提纯，直接进入下一步硝化反应，该过程可省去浓缩、萃取、盐酸提取、再进行硝化等中间处理过程，减少了在后处理过程中造成的中间产物损失，相对提高了收率。

2.2.2 硝化反应温度对Ⅱ收率的影响 硝化反应是放热反应，反应温度较低时，硝解液所产生的硝酸根阳离子NO2+浓度较低，硝化反应难以有效进行，致使反应的产率过低。随着反应温度的升高，溶液中产生的NO2+增多，硝化生成的产物Ⅱ增加。但在反应过程中，温度太高，硝酸分解速率加剧，溶液因硝酸的分解产生大量的水，导致硝酸的浓度降低，硝化能力下降；同时，由于反应的温度过高，易发生冲料现象，造成危险。在硝酸钾和硝酸作硝化剂的条件下、反应时间3 h时，考察不同温度对Ⅱ收率的影响，结果见表2。

由表2可知，硝化反应温度是影响产物收率的重要因素，反应温度在较低的情况下，反应速度比较慢，原料反应不完全，随着温度的上升，产率随之上升，当达到120 ℃时，产率达到最大，为81.3%，与参考文献[5]接近，并且大大减少了废酸的处理量，与原工艺相比更加环保、绿色。温度继续升高，收率下降，副产物升高。

2.3 不同因素对化合物Ⅲ合成的影响

2.3.1 电解质种类对Ⅲ收率的影响 产物Ⅱ的还原可以采用多种方法，由于铁粉还原具有较为广泛的运用性，反应可以在不同的电解质中进行，如：氯化铵水溶液、稀盐酸、甲酸和冰乙酸等介质。从产品成本角度考虑，本试验选用铁粉进行还原，并以稀盐酸、冰乙酸和氯化铵水溶液进行了对比试验，结果见表3。

由表3可知，电解质采用盐酸时，虽然收率较高，但产品的熔程却随之变长，纯度下降；而采用氯化铵时，虽熔程较短，但收率低，综合考虑选用冰乙酸为电解质。

2.3.2 铁粉用量对Ⅲ收率的影响 铁粉在反应中起还原作用，但是铁粉的量要适当，因为当铁粉的量过多时在下一步处理的副产物很多，整个反应不经济；铁粉过少使反应不完全，反应产率降低。铁粉还原中铁粉与原料的理论比是2.25∶1.00，在此基础上改变它们的比值，在1.75 g（0.01mol）Ⅱ、12.0 mL（0.21 mol）冰乙酸并回流，反应时间为1 h的条件下，考察铁粉用量对Ⅲ收率的影响，结果见表4。

由表4可见，当n（Ⅱ）∶n（铁粉）=1.00∶3.00时，收率最大，达86.7%，再增大铁粉的用量，产率几乎不再发生变化，从反应的经济性考虑，应选反应物料比为n（Ⅱ）∶n（铁粉）=1.00∶3.00。

3 小结与讨论

以2-氯吡啶为起始原料，经“一锅法”制得2-氯吡啶-N-氧化物，再经还原制得2-氯-4-氨基吡啶；利用硝酸和硝酸钾作硝化剂，可以得到与原工艺接近的产率，并且废酸处理量减少，更加环保、绿色；利用熔点测试、红外分析、MS、元素分析等手段对合成的化合物表征，验证了产物结构正确。

参考文献：

[1] 王艳红，黄玉东，宋元军，等.2，6-二氨基-3，5-二硝基吡啶的制备及表征[J].化学与粘合，2009，31（5）：4-6.

[2] 江镇海.吡啶类化合物在农药中的应用前景看好[J].精细化工原料及中间体，2011，12（7）：11-12.

[3] 方永勤，蒋彬峰.农药中间体2-溴-4-氨基吡啶的合成研究[J].安徽农业科学，2009，37（11）：4861-4863.

[4] YAMAUCHI T，NISHIMURA F，AKAO K，et al. Beckmann rearrangement of 4-pyridyl ketone oximes[J]. Chem Express，1990，5（10）：737-740.

[5] 王亚楼，刘旭桃.2-氯-4-氨基吡啶的合成[J].江苏化工，1994， 22（3）：15-16.