农村地区4种降压药物短期降压疗效与不良反应的对比

杨振显

【摘 要】目的：探讨农村地区4种抗高血压药物4周治疗降压疗效及不良反应的差异。方法：以社区为基础的随机、双盲临床试验。在巴州地区入选40-75岁未经治疗的高血压患者3 408例。随机分配到阿替洛尔组（12·5-25 mg/d）594例，双氢克尿噻组（12·5-25 mg/d）891例，硝苯地平缓释剂组（20-40 mg/d）947例，卡托普利组（25-50 mg/d）976例。随访治疗4周后血压和不良反应。结果：治疗4周整体达标率收缩压44·5%，舒张压56·2%。双氢克尿噻组和硝苯地平缓释剂组男、女性收缩压和舒张压达标率均显著优于卡托普利组和阿替洛尔组（均P<0·001）。调整年龄、血糖、药物剂量、治疗前血压等因素后，收缩压降压反应在双氢克尿噻组[男（-18·7±1·2）mmHg（1 mmHg=0·133 kPa），女（-21·5±1·9）mmHg]和硝苯地平缓释剂组[男（-20·9±1·3）mmHg，女（-23·1±1·7）mmHg]显著优于阿替洛尔组[男（-11·2±1·5）mmHg，女（-16·6±1·0）mmHg]和卡托普利组[男（-15·7±1·1）mmHg，女（-14·9±1·6）mmHg]，P<0·001。卡托普利组舒张压降压反应显著低于其他治疗组（P<0·001）。双氢克尿噻组不良反应（4·62%）显著低于阿替洛尔组（11·1%）、硝苯地平缓释剂组（8·03%）和卡托普利组（7·52%）（P<0·001）。结论：小剂量双氢克尿噻的收缩压降压反应和达标率相对较高，不良反应发生率低，价格便宜，适合我国农村高血压患者的一线治疗。

【关键词】高血压；抗高血压药物；降压反应；不良反应

高血压是脑卒中最重要的危险因素〔1〕，收缩压降低10～12 mmHg（1 mmHg=0·133 kPa）和舒张压降低5～6 mmHg可使脑卒中发病危险减少40%，冠心病发病危险减少16%，总死亡率减少20%〔2〕。中国农村人群高血压患病率迅速增加，从991年的15·9%（男性）和16·5%（女性）到2001年时的29·3%（男性）和26·9%（女性）〔3-4〕，城乡差距缩小。但农村高血压患者的知晓率低，治疗率和控制率更低，脑卒中的发病率高。许多患者从未接受过任何抗高血压药物治疗，通常只有症状明显的患者才间断服用药物治疗。本研究旨在寻找价格便宜、降压疗效确定且不良反应较少的适合农村高血压患者的抗高血压药物。

1 对象与方法

1.1 试验设计和入选人群以农村社区为基础的随机、双盲临床试验。运

用阶段性随机整群抽样的方法选择了库尔勒市7个乡镇，筛选当地汉族、维族年龄40～75岁的农村居民，每户只邀请1人入选，以避免有近亲血缘关系者重复参加。高血压诊断标准为2个月内3次不同时间检查收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg。要求SBP≤180mmHg，DBP≤110 mmHg，且不合并研究药物禁忌证。通过病史、体检、心电图、超声心动图、血尿生化检查等排除继发性高血压通过3次筛查入选了未接受任何高血压药物治疗或近8周内未接受过药物治疗的高血压患者3 408例，男1 158例，女2 250例，年龄（58·7±8·5）岁。体质指数（BMI）26·1±3·6，腰臀比0·87±0·06， SBP（160·5±19·2） mm-Hg， DBP（95·9±11·0 ）mmHg，空腹血糖（5·58±1·8 ）mmol/L，TC（5·54±1·1） mmol/L，HDL-C（1·56±0·34） mmol/L， LDL-C （3·15±0·87）mmol/L，伴冠心病283例（占8.3%）、糖尿病341例（占10%），吸烟385例（占11.3%），饮酒528例（占15.5%）。

1.2 方法

1.2.1 血压测量 由医务人员依据标准血压测量程序，采用立式水银血压计、并根据调查对象的右上臂围选择适当的袖带测量血压。血压测量前休息至少5 min后坐位测量3次血压，每次测量间隔至少30 s，取3次血压平均值作为分析血压值。用药前、2周和4周随访血压均由同相同的医务人员按标准程序在早上7～10点之间测量。

1.2.2 药物治疗方案及随访 3 408例按1∶1·5∶1·5∶1·5的比例随机分到4个药物治疗组：阿替洛尔组（12·5～25 mg/d）594例，双氢克尿噻组（12·5～25 mg/d）891例，硝苯地平缓释剂组（10～20 mg/d）947例，卡托普利组（25～50 mg/d）976例。阿替洛尔、双氢克尿噻、硝苯地平、卡托普利分别为北京益民制药公司、中国常州制药公司、青岛黄海制药公司、山东潍坊制药公司产品。所有药物外观一样，均使用代码隐藏药物名称，2次/d，治疗4周。4种药物均从小剂量开始，在2周随访时根据血压增加药物剂量。治疗2周和4周时检测血压和血钾水平，如果2周时血钾水平<3·5 mmol/L，则给予2～4 g/d的口服钾补充治疗。治疗4周降压反应定义为4周随访血压值减去治疗前血压值；降压达标定为SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg。不良反应根据患者自述的症状结合体检结果、由专门临床小组鉴定后确定。

1.3 统计学处理计量资料符合正态分布以-x±s表示。计量资料组间比较采用t检验或单因素方差分析（ANO-VA）。三酰甘油（TG）不符合正态分布采用非参数分析（Mann-Whitney test）。计数资料比较采用χ2检验。采用协方差调整年龄、治疗前血压、BMI、身高、体重和血糖之后分析各药物组间降压反应的差异。采用SPSS13.0软件包进行统计处理。

2 结果

2.1 各组研究对象基线临床资料比较治疗前SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg的比例非常低，各组间差异无统计学意义（P>0·05）。年龄、性别、治疗前血压水平及血脂、血糖、吸烟、饮酒等基线资料在4个药物治疗组间差异均无统计学意义（均P>0·05），

2.2 降压反应 药物治疗4周后整体SBP降压达标率为44·5%， DBP达标率为56·2%。治疗4周后男性和女性的SBP及DBP降压达标率在各组间均差异有统计学意义（P<0·01）。男、女性SBP降压达标率在双氢克尿噻组与硝苯地平缓释片组相似，均显著高于阿替洛尔组和卡托普利组。男性DBP降压达标率双氢克尿噻组、阿替洛尔组和卡托普利组，均显著低于硝苯地平缓释片组，但各组之间比较均差异无统计学意义（均P>0·05）；女性DBP降压达标率则双氢克尿噻组、阿替洛尔组和硝苯地平缓释片组，显著高于卡托普利组，但各组之间比较亦均差异无统计学意义（均P>0·05）

治疗4周后整体SBP较基线血压下降（18·0±2·5）mmHg，DBP下降（8·7±1·2）mm-Hg。男性和女性治疗4周后各组SBP和DBP降压反应都有显著差异（P<0·001）。由于治疗前血压、年龄、血糖、药物剂量等因素都可能影响药物的降压反应，应用协方差分析调整上述因素后，男性SBP降压反应双氢克尿噻组（-18·7±1·2 mmHg）和硝苯地平缓释剂组（-20·9±1·3mmHg）相似，显著高于卡托普利组（-15·7±1·1 mmHg）和阿替洛尔组（-11·2±1·5 mm-Hg）；同样女性SBP降压反应双氢克尿噻组（-21·5±1·9 mmHg）和硝苯地平缓释剂组（-23·1±1·7 mmHg）显著优于卡托普利组（-14·9±1·6 mmHg）和阿替洛尔组（-16·6±1·0mmHg）。男、女性DBP降压反应均为卡托普利组显著低于其他3组

4周后男女性的SBP和DBP降压反应多元回归分析发现，SBP降压反应与药物剂量

无显著关系，即增加药物剂量并未显著增加降压反应；而SBP降压反应与基线SBP水平和年龄显著相关（P<0·05）；即基线SBP越高，SBP降压反应越大（基线SBP回归系数值男性-0·62，女性-0·66），年龄越大，SBP降压反应越小（年龄回归系数值男性0·30，女性0·38）。DBP降压反应同样显著与基线DBP水平相关（基线DBP回归系数值男性-0·57，女性-0·57），而年龄和药物剂量对DBP降压反应无显著影响（P>0·05）。

2.3 不良反应

整体药物不良反应发生率为7·51%（256例/3 408例）。双氢克尿噻组不良反应发生率（4·6%）显著低于其他药物组（阿替洛尔组不良反应11·1%，硝苯地平缓释片组8·09%，卡托普利组7·5%）。双氢克尿噻组不良反应主要表现为头晕头痛（1·6%），低钾（1·1%），补钾引起的胃部不适（1·2%），口苦、乏力、头晕等；阿替洛尔组不良反应主要表现为窦性心动过缓（ 7·36%）、胸闷（1·28%）、口干、乏力、头晕等；硝苯地平缓释片组主要为颜面和双下肢水肿（5·79%）、面部发红、头痛（2·48%）、低血压、嗜睡、心慌等；卡托普利组主要为干咳（6·46%），大部分可以耐受并继续治疗，口苦、下肢水肿少见。

3 讨论

早期，使用大剂量利尿剂（50～200 mg/d）作为降压一线治疗，虽可显著降低脑卒中发病率，但长期使用可引起电解质紊乱、血糖水平增高、产生胰岛素抵抗、增加血浆尿酸水平等不良反应。噻嗪类利尿剂降压的有益作用能否抵消其不良反应的危害，是否仍应作为一线降压药物曾在国际上引起强烈的争论〔5〕。随后一系列临床试验证实，小剂量的噻嗪类利尿剂（12·5～25 mg/d）预防冠心病、心肌梗死、脑卒中的作用显著优于大剂量利尿剂，而不良作用显著减少〔6-9〕。其中SHEP研究〔7〕证实，小剂量氢氯噻嗪（12·5～25 mg/d）具有与大剂量相同的降压效果，使脑卒中事件下降36%，冠心病事件下降25%，同时使2型糖尿病伴老年单纯收缩期高血压患者心肌梗死发生率下降36%，且不良反应发生率较低，对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。而增加利尿剂的剂量不能显著增加降压效果，反而使不良反应发生率显著增加〔10〕。ALLHAT试验〔9〕则在西方人群中证实，噻嗪类利尿剂（氯噻酮）和钙通道阻滞剂（氨氯地平）和血管紧张素转化酶抑制剂（赖诺普利）等新型抗高血压药物有相似的良好效果，同时发现降低SBP比降低DBP对于改善预后更为重要，而噻嗪类利尿剂降低SBP的作用还要优于血管紧张素转化酶抑制剂。本临床试验证实，在中国农村人群中，小剂量双氢克尿噻SBP和DBP降压反应与硝苯地平缓释片无差异，且显著优于小剂量的血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）和β受体阻滞剂（阿替洛尔）。多个临床试验〔9，11〕的结果均证实，有效降压是保护靶器官、降低心脑血管事件的最重要治疗原则，心血管获益的长远效果在各类降压药物间的差别，可能来自于降压水平的差异。中国脑卒中的发病率相对西方国家更高〔12〕。而利尿剂降低脑卒中的益处已在多个临床试验中得到验证，因此农民患者应用利尿剂可通过有效控制血压，降低我国农村脑卒中的发病率。另外，流行病学研究提供了饮食中盐摄入与血压升高相关的证据〔13〕。盐敏感者在血压正常人群中的检出率15%到42%；高血压人群为28%到74%〔14〕。而农村居民喜爱吃含盐量高的腌菜，高盐饮食是农村高血压患病率增高的主要危险因素之一。利尿剂是盐敏感性高血压的首先治疗药物，本研究则提供了小剂量双氢克尿噻（12·5～25 mg/d）治疗农村高血压患者SBP降压达标率和降压反应优于其他几类药物的临床证据。本研究中硝苯地平缓释片SBP降压反应和达标率与小剂量双氢克尿噻组相似，但不良反应发生率显著高于双氢克尿噻组。Furberg等曾用卫生经济学的方法评价了硝苯地平控释片和双氢克尿噻的降压效果，结果显示硝苯地平控释片降压成本是双氢克尿噻的74倍。低血钾是噻嗪类利尿剂的严重不良反应，但服用小剂量噻嗪类利尿剂后钾的丢失是少量的，而且主要是在治疗的最初几天，然后由摄入钾而恢复平衡。且用药过程中可监测生化指标，如发现异常及时停药也不晚。本研究单药短期治疗总体降压达标率相对较低，提示应及早开始联合治疗。联合治疗有助于干预各种主要高血压维持机制，中和不同药物引起的不良反应，从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，同时也具有较高的效价比。本研究提示，无论单药治疗或联合治疗，小剂量双氢克尿噻均是适合农村地区抗高血压治疗的首选一线药物。