血清酶学指标对甲型H1N1流感患者疾病严重程度的预测价值研究

张学军，张 庆，邢志俐，赵志伟，郑宏飞，张 勃，张小葵，何权瀛

甲型H1N1流感自2009年于墨西哥爆发，是迅速蔓延全世界的一种急性呼吸道传染病，目前已经明确其病因是一种新型甲型H1N1流感病毒S-OIV，该病毒基因组由禽流感、猪流感和人流感病毒基因混合而来。人感染新型甲型H1N1流感病毒后可以引起全身多器官损害，并可以导致呼吸衰竭、心力衰竭以及弥散性血管内凝血(DIC)等[1]。现对206例患者血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平进行总结、分析，以探讨轻、重、危重症患者血清ALT、AST改变的临床意义。

1　对象与方法

1.1研究对象2009年9—12月我市对可疑的流感样症状患者集中在承德市传染病院实施隔离、统一排查，共检出咽拭子rt-PCR阳性的甲型H1N1流感患者206例，实施住院隔离治疗，排除甲型H1N1流感病毒感染的患者回当地治疗，与甲流患者密切接触未发病者居家隔离。对确诊的206例甲型H1N1流感患者全部完善血常规、血生化、胸部X线片检查，胸片有异常阴影者行CT检查，必要时进行血培养、痰培养等检查。206例甲型H1N1流感患者均符合卫生部颁布的《甲型H1N1流感诊疗方案(2009第三版)》[2]的诊断标准，其中男137例，女69例；年龄7个月～80岁。按照诊疗指南标准轻症153例(轻症组)，重症28例(重症组)，危重症25例(危重症组)。

1.2检测方法所有患者入院后空腹采集静脉血，采用日本产OLYMPUS-AU640全自动生化分析仪检测血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)以及肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肾功能及电解质。

2　结果

2.1病例构成轻症组153例，其中男104例，女49例；重症组28例，其中男16例，女12例；危重症组25例，其中男17例，女8例。206例患者年龄<10岁的有38例(18.4%)，10～19岁69例(33.5%)，20～29岁71例(34.5%)，30～39岁7例(3.4%)，40～49岁11例(5.3%)，50～59岁6例(2.9%)，60～69岁0例，70岁以上4例(2.0%)。轻症组、重症组、危重症组的平均年龄为(16.7±7.1)岁、(25.4±18.0)岁、(30.9±25.5)岁，三组间差异有统计学意义(F=23.936，P=0.011)。三组患者年龄分布情况见图1。

图1　206例患者的年龄分布

2.2三组患者转氨酶异常比较三组患者ALT、AST异常率间差异有统计学意义(P<0.01，见表1)。

表1　三组患者血清ALT、AST异常情况比较〔n(%)〕

注：AST=天门冬氨酸氨基转移酶，ALT=丙氨酸氨基转移酶

2.3血清酶学结果甲型H1N1流感轻、重、危重症组患者血清ALT、AST、CK-MB水平随着病情加重逐渐升高。危重症组患者血清ALT高于重症组及轻症组，差异有统计学意义(q=4.27、5.58，P=0.003、0.000)。危重症组血清AST高于重症组及轻症组，差异有统计学意义(q=3.79、5.34，P=0.001、0.001)。三组患者血清ALT、AST、CK、CK-MB水平见表2。

2.4相关分析Spearman相关分析显示AST与ALT呈正相关(r=0.443，P=0.000)，AST与CK-MB成正相关(r=0.205，P=0.003)，见图2、3。Spearman相关分析显示血清ALT、AST水平与甲型H1N1流感患者危重程度成正相关(r=0.265、0.479，P=0.000、0.000)，血清CK-MB水平与甲型H1N1流感患者危重程度成正相关(r=0.351，P=0.000)。

表2　三组患者的血清ALT、AST、CK、CK-MB水平

注：CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

图2　血清ALT与AST的相关关系

3　讨论

2009年一种新型流感病毒—甲型H1N1流感病毒造成了世界范围内流感大流行，感染此种新型病毒后早期引起流感样症状，部分患者病情凶险，可以造成病毒性肺炎、多脏器功能衰竭，甚至死亡。目前确诊主要依靠以下方法：(1)甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性(可采用rt-PCR方法)；(2)分离到甲型H1N1流感病毒；(3)双份血清甲型H1N1流感病毒的特异性抗体水平呈4倍或4倍以上升高。本研究206例患者全部经咽拭子rt-PCR检查阳性，206例患者女性占33.5%，男性占66.5%，与文献报道男性患者占73.1%近似[3]，与季节性流感不同的是本组患者发病年龄主要以10～30岁青少年为主，考虑与此年龄段患者群体活动较多，易导致甲型H1N1流感病毒传播有关。

人体内存在20余种转氨酶，ALT和AST常用于诊断肝胆疾病，AST常用于检测心肌损伤。肝脏ALT与AST活力分别是血清酶活力的2 850倍和7 100倍[4]。肝脏ALT主要存在于细胞质内，当细胞膜受损时易于释放出来；AST主要存在于线粒体内，不如ALT易于释出，在肝脏损伤严重，线粒体破坏时血清AST升高[5]。病毒性肝炎、中毒性肝炎、充血性心力衰竭、传染性单核细胞增多症等均可引起转氨酶增高。本组206例患者中37例患者(17.9%)ALT升高(>40 U/L)，91例(44.2%)患者AST升高(>40 U/L)，与国外文献报道的26.3%甲型H1N1流感患者ALT升高，35.7%患者AST升高不同[6]。本组甲型H1N1流感患者危重症组ALT、AST明显高于重症组及轻症组，差异显著。国内外文献报道AST重症组与轻症组比较差异显著，而重症组与轻症组ALT比较差异不明显[7-8]，本研究结果与其不一致。我们考虑ALT、AST升高的可能原因:(1)甲型H1N1流感病毒侵入呼吸道上皮细胞，造成呼吸道黏膜炎症、水肿，患者病理检查可见弥漫性肺损伤、透明膜形成等[9]，重症、危重症患者通气功能、换气功能下降，血氧浓度降低，肝组织缺氧，导致肝细胞损伤，ALT、AST释放入血；(2)甲型H1N1流感病毒感染后引起机体炎性反应，导致白介素2，白介素6，白介素10，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，干扰素-α(IFN-α)等细胞因子分泌增加[10-12]，细胞因子在对抗病毒感染中可以发挥重要作用，但是这些细胞因子可以进一步激活多形核巨噬细胞、内皮细胞，释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体的炎性递质，多种细胞因子及炎性递质随血运循环到肝脏也可以介导肝损伤，从而造成ALT、AST升高。(3)流感病毒特异性CD8+T细胞介导的免疫性肝损伤，造成转氨酶升高。目前研究表明甲型H1N1流感病毒感染后，肝内可以检测到流感病毒特异性CD8+T细胞聚集，气道内CD8+T细胞峰值与肝内发生炎性区域数量具有一致性，随着气道内流感病毒特异性CD8+T细胞数量的增加与减少，血清转氨酶也逐渐升高与降低[13]。

AST在心肌内活力是血清酶活力的7 800倍[4]，本组91例AST增高是否因甲型H1N1流感病毒造成心肌损伤引起值得讨论。分析全部患者的CK，危重症组、重症组与轻症组三组患者血清CK比较差异不明显。危重症组血清CK-MB高于重症组与轻症组。CK-MB除存在于心肌外，骨骼肌、肺、肾等组织液中亦少量含有，一般认为血清CK-MB/CK≥6%是心肌损伤的标志，骨骼肌损伤时多<5%。甲型H1N1流感可以造成部分患者心肌损伤国内已有文献报道[14]，本组206例患者中有10例(4.9%)CK-MB升高(>40 U/L)且CK-MB/CK≥6%(其中危重症组4例，重症组5例，轻症组1例)，考虑CK-MB升高由甲型H1N1流感病毒造成心肌损伤所致。Spearman相关分析显示AST与ALT及CK-MB均为正相关，表明部分甲型H1N1流感患者血清AST升高是心肌损伤所致，但血清AST与ALT的相关性(r=0.443)高于与CK-MB的相关性(r=0.205)，说明多数患者AST与ALT的升高是同源性的，都来源于肝脏，少数患者血清AST升高与心肌损伤有关。

Spearman相关分析显示血清ALT、AST水平与甲型H1N1流感患者危重程度成正相关(r=0.265、0.479，P=0.000)，国外研究得出了同样结果[8]。因此在救治甲型H1N1流感患者过程中监测血清ALT、AST改变是指导治疗、判断病情轻重的有效指标之一。

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