维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析

戴梦昭

糖尿病严重危害着人类健康，最近的一项研究显示，我国20岁以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分别为10.6% 和8.8%，总体患病率为9.7%[1]。虽然目前市面上有许多种降糖药物，但我国糖尿病控制状况仍然不容乐观。2008年的一项调查结果显示，糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)达标率仅为25%[2]。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，但长期应用二甲双胍者血糖控制水平会逐渐变差[3]。在一线降糖药无法达到良好血糖控制的情况下，联合应用降糖药物是改善血糖控制的主要措施。多个临床随机对照试验(RCT)表明，维格列汀联用二甲双胍能较好地控制糖尿病患者的血糖，且不良反应发生率低[4-14]。本研究采用Meta分析的方法评价维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性，旨在为临床治疗2型糖尿病提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究设计：RCT，盲法为双盲，语种限定为中、英文。(2)研究对象：2型糖尿病成年患者，其诊断符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)制定的标准。(3)干预措施：试验组采用维格列汀联用二甲双胍治疗，对照组采用安慰剂联用二甲双胍治疗。(4)结局指标：HbA1c、空腹血糖(FPG)及体质量变化，不良反应和低血糖发生率。

1.2 文献排除标准 (1)动物实验。(2)研究对象为非2型糖尿病患者。(3)对照组除二甲双胍外还应用其他降糖药物。(4)未提供相关结局指标。

1.3 文献检索策略 计算机检索Cochrane图书馆(2012年第12期)、PubMed(1978—2012年)，中国期刊全文数据库(CNKI，1978—2012年)、中国生物医学文献数据库(CBM，1978—2012年)。英文检索词：“#1 vildagliptin”，“#2 LAF237”，“#3 galvus”，“#4 #1 OR #2 OR #3”，“#5 metformin”，“#6 #4 AND #5”，检索限定词为“Trials”；中文检索词：“(维格列汀OR维他列汀OR维达列汀OR佳维乐)AND(二甲双胍OR甲福明OR甲福生OR美迪康OR格华止OR立克糖OR君力达)”。同时手工检索相关综述和纳入文献的参考文献。

1.4 资料提取与偏倚风险评价 采用事先设计的表格提取资料，提取内容包括一般情况、方法学、研究对象、干预措施、结局指标、数据分析及结果。采用Cochrane系统评价员手册偏倚风险评价工具[15]进行评价，共包括6个方面：(1)随机方法；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)结果数据完整性，包括失访或退出情况，是否采用意向分析(ITT)等；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚。

1.5 统计学方法 根据Cochrane系统评价员手册[15]，首先将各项研究不同剂量组的数据进行合并，然后采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。采用I2检验分析不同研究间的异质性，以P≥0.1表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；P<0.1表示各研究间存在统计学异质性，需对异质性来源进行分析，通过亚组分析及敏感性分析等处理减小异质性后，再采用固定效应模型进行Meta分析。连续性变量采用均数差(MD)表示，非连续性变量采用风险比(RR)表示，区间估计采用95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 PubMed检索出文献28篇，Cochrane图书馆检索出文献23篇，CNKI检索出文献10篇，CBM检索出文献6篇；剔重后阅读文题及摘要，根据文献纳入及排除标准纳入文献15篇，阅读全文后最终纳入符合要求的文献5篇[4-8]，均为英文文献。纳入文献的偏倚风险评估见表1，基本特征见表2。

表1 纳入文献的偏倚风险评估表

表2 纳入文献的基本特征

注：“-”表示原始文献中未提及

2.2 Meta分析结果

2.2.1 HbA1c5篇文献[4-8]均报道了治疗前后HbA1c水平变化，各研究间存在统计学异质性(I2=75%，P=0.003)，采用敏感性分析排除两项研究[5，8]后，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.54)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组降低HbA1c水平的疗效优于对照组〔MD=-0.80，95%CI(-0.95，-0.65)，P<0.00001，见图1〕。

2.2.2 FPG 4篇文献[4，6-8]报道了治疗前后FPG水平变化，各研究间无统计学异质性(I2=22%，P=0.28)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组降低FPG水平的疗效优于对照组〔MD=-0.96，95%CI(-1.21，-0.71)，P<0.00001，见图2〕。

2.2.3 体质量 3篇文献[4，7- 8]报道了治疗前后体质量变化，各研究间无统计学异质性(I2=38%，P=0.20)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组体质量减少量小于对照组〔MD=0.43，95%CI(0.08，0.78)，P=0.02，见图3〕。

图1 维格列汀联用二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病对HbA1c水平影响的Meta分析

图2 维格列汀联用二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病对FPG水平影响的Meta分析

图3 维格列汀联用二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病对体质量影响的Meta分析

2.2.4 不良反应发生率 5篇文献[4-8]均报道了不良反应发生率，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组治疗期间不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义〔RR=0.98，95%CI(0.90，1.07)，P=0.61，见图4〕。

2.2.5 低血糖发生率 5篇文献[4-8]均报道了低血糖发生率，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组治疗期间低血糖发生率与对照组比较，差异无统计学意义〔RR=1.21，95%CI(0.39，3.73)，P=0.75，见图5〕。

图4 维格列汀联用二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病不良反应发生率比较的Meta分析

图5 维格列汀联用二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病低血糖发生率比较的Meta分析

3 讨论

2型糖尿病发生、发展的一个重要机制是胰岛功能的进行性衰退。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种由肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，在调节血糖方面起着重要作用，但内源性GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)灭活。维格列汀是一种高选择性、可逆的底物样DPP-4抑制剂，对血糖具有双向调节作用。维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物来抑制DPP-4的活性，增加活性GLP-1水平，在促进胰岛β细胞以葡萄糖依赖的方式分泌胰岛素的同时，还能调节α细胞，高血糖时可以降低胰高血糖素水平[16]。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，但长期应用二甲双胍者血糖控制水平会逐渐变差[3]。在一线降糖药无法达到良好血糖控制的情况下，联合应用降糖药物是目前改善血糖控制的主要措施。二甲双胍可增加GLP-1的合成，维格列汀抑制DDP-4而升高活性GLP-1水平，因此二者具有协同作用，可使活性GLP-1水平最大化，从而增加胰岛素分泌和胰岛素敏感性[17]。

本研究的目的在于系统评价维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性，为临床应用这种治疗方案提供更可靠的循证医学证据。为保证临床同质性，本研究仅纳入了试验组干预措施为维格列汀联用二甲双胍治疗，而对照组为安慰剂联用二甲双胍治疗的RCT，排除了对照组为其他药物单用或联用的研究。异质性检验结果显示，在降低HbA1c水平的疗效方面，纳入的5项文献间存在较大异质性，因此，本研究进一步进行了敏感性分析。敏感性分析发现Pan等[5]纳入的研究对象为中国人，其基线体质指数与其他研究具有较大差异，而Bosi等[8]纳入的研究对象病程与其他研究有较大差异，其研究结果显示对照组疗效较其他研究结果更好。在排除这两项研究后，各研究间的异质性得以消除，而对被排除的这两项研究单独进行分析后发现，其研究结果与本研究结果仍然一致。

本研究纳入的5项RCT质量均较高，但存在不同剂量组，因此对不同剂量组数据进行了合并以避免产生重复计算的错误。Meta分析结果显示：维格列汀联用二甲双胍降低2型糖尿病患者HbA1c及FPG的疗效皆优于单用二甲双胍，但在控制体质量方面，试验组的体质量减少量少于对照组；两组不良反应发生率及低血糖发生率间无明显差异。表明维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病与单用二甲双胍比较，有助于更好地控制血糖，且不会导致更大的风险。

因本研究检索文献时文种限定为中、英文，有可能存在一定的存在发表偏倚；而纳入的RCT随访时间均较短(最长者为24周)，无法对维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病的长期疗效和安全性进行评价；且各个RCT中二甲双胍的用药剂量并不统一，有可能影响分析结果。因此，维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病的长期疗效和安全性仍需高质量、大样本、长期随访的RCT进一步验证。

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