2型糖尿病伴左室舒张功能不全患者使用比索洛尔后B型尿钠肽与左室舒张功能的变化研究

杨燕华，黄庆宁，叶键烽，黄 虔

心率>80次/min是很强的心血管疾病预测因子，理论上心率增快可加重血管内皮负荷，导致内皮功能紊乱、动脉硬化[1]。Kapoor等[2]关于心率预测死亡率的研究结果显示，685例患者(87%有高血压病史，50%有糖尿病病史，所有患者左室收缩功能正常，排除非窦性心律者)随访1年后，心率为60～70次/min的患者死亡率为18%，71～90次/min者为20%，>90次/min者为35%，而心率<60次/min者仅为10%。Parakh等[3]研究结果显示，单纯降低心率后，可降低冠心病合并左室收缩功能减退、心率≥70次/min的患者心血管事件发生率达22%。调查显示，我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，成人糖尿病总数达9 240万[4]。糖尿病心肌病变的发病率相当高，是心力衰竭发生很强的独立预测因子[5]，其发生机制独立于心肌缺血和高血压，包括糖尿病性微血管病变、微循环障碍、糖尿病自主神经病变、心脏神经源性调节障碍、心肌生物电活动障碍等，舒张功能不全是其出现心脏损害的早期表现[6]。舒张性心力衰竭并不少见，而且在糖尿病患者当中与死亡率关系密切[7]。2012年欧洲心力衰竭指南明确指出，B型尿钠肽(BNP)100 pg/ml可作为排除心力衰竭的一个可靠临界值[8]。左室舒张功能的评估主要依赖彩超，Dencker等[9]研究发现，在大量心脏彩超参数中，只有左房容积指数(LAVI)与BNP间有中度相关性，可能比其他心脏彩超参数更能反映心脏舒张功能及指导左室舒张功能不全的治疗。基于以上背景，本研究收集50例BNP≥100 pg/ml的2型糖尿病伴左室舒张功能不全的患者，应用比索洛尔控制心率1年后，评价其BNP、左室舒张功能的变化。

1　对象与方法

1.1研究对象选取于2011年8—10月在东莞市人民医院就诊的2型糖尿病伴左室舒张功能不全患者100例。采用随机数字表进行分组，对照组和治疗组各50例。纳入标准：(1)诊断为2型糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L)[4]；(2)舒张功能不全〔左室射血分数(EF)>50%，左房室瓣舒张早期血流峰值与舒张晚期血流峰值的比值(E/A)<1〕[10]；(3)年龄35～75岁；(4)心率>70次/min；(5)BNP≥100 pg/ml。排除标准：(1)已经使用β-受体阻滞剂者；(2)存在其他基础心脏病者(如冠心病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、心脏瓣膜病等)；(3)高血压患者；(4)心脏彩超显示左室收缩功能受损者；(5)严重肺功能受损者，严重肝肾功能受损者；(6)需要使用以下药物的患者：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、螺内酯、钙离子拮抗剂、噻唑烷二酮类降糖药；(7)因存在心律失常需要药物治疗的患者；(8)需要胰岛素治疗的患者。

1.2治疗方法两组患者采用一致的降糖方案，首选二甲双胍类，如果空腹血糖不理想，加用磺脲类；如果餐后血糖不理想，加用阿卡波糖；避免使用噻唑烷二酮类药物。在此基础上，治疗组给予比索洛尔(德国默克公司生产，生产批号159433)口服，起始剂量为2.5～5.0 mg，每周调整一次剂量，2周后每月调整一次剂量，每次调整剂量为1.25～2.50 mg，使治疗组患者目标心率达到60～65次/min。随访1年，以可达到目标心率的剂量维持至随访结束。

1.3主要观察指标及测量方法患者进入研究后即可抽血(无需空腹)，采用化学发光免疫分析法(美国雅培I2000SR)测定BNP水平。抽血后24 h内行心脏彩超检查，测量得出EF、E/A、LAVI。

2　结果

2.1两组患者的基线资料比较两组患者的年龄、性别、体质指数(BMI)、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白水平、糖尿病病史、吸烟及使用他汀类药物的患者比例间差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2两组患者治疗前后各观察指标的比较治疗前，两组患者的BNP、平均心率、LAVI、EF、E/A间差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的BNP、EF、E/A间差异均无统计学意义(P>0.05)；平均心率、LAVI间差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3两组患者心血管事件发生率的比较随访1年后，两组患者心力衰竭、新发高血压、心肌缺血、心血管疾病住院发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)，两组患者均无死亡病例。

2.4不良反应治疗组患者服药期间没有出现药物相关的严重不良反应，均显示较好的依从性和耐受性。

表1　两组患者的基线资料比较

注：*为χ2值，余检验统计量值为t值

表2　两组患者治疗前后各观察指标的比较

注：BNP= B型尿钠肽，LAVI=左房容积指数，EF=左室射血分数，E/A=左房室瓣舒张早期血流峰值与舒张晚期血流峰值的比值

表3　两组患者心血管事件发生率的比较〔n(%)〕

3　讨论

左室舒张功能不全在2型糖尿病患者中非常常见，发生率达52%～60%[11]，其中大部分患者没有心力衰竭的症状，容易被忽略，但其临床症状与射血分数减低的心力衰竭相似[12]，与糖尿病患者的死亡率关系密切[7]。

左室舒张功能不全的评价主要依靠心脏彩超的参数。2012年欧洲心力衰竭指南提出，左房室瓣流入E波与组织多普勒e′波的比率(E/e′)、E/A、肺静脉血流A波时限与左房室瓣血流A波时限之间的时间差异(Apulm-Amitral)间期可作为评价左室舒张功能不全的参数[8]。Dencker等[9]研究发现，在2型糖尿病患者中，以上参数均与BNP无明显相关性，只有LAVI与BNP间有中度相关性。

本研究结果显示，采用比索洛尔控制2型糖尿病伴左室舒张功能不全患者的心率(目标心率为60～65次/min)1年后，治疗组LAVI较对照组下降，提示使用比索洛尔控制患者的心率可改善其舒张功能。在心脏舒张期，左房压力与左室压力是正相关的，左室顺应性下降会导致左房相应的压力上升，而LAVI比其他心脏彩超参数更能体现左房长期受左室顺应性下降的影响[13]。本研究结果显示，应用比索洛尔1年后治疗组的E/A、EF和BNP均与对照组无差异，提示LAVI是反映左室舒张功能更敏感的参数，并且可能对治疗左室舒张功能不全有指导意义。

心率加快是冠心病或可疑冠心病患者出现死亡或者心力衰竭的预测因子[14-15]。Kim等[16]研究显示，在冠心病伴EF下降的患者中，心率≥70次/min的患者心血管死亡风险增加34%，心力衰竭住院风险增加53%，心肌梗死住院风险增加46%，冠脉再灌注治疗风险增加38%。本研究入选标准为EF正常、舒张功能不全的2型糖尿病患者，目的在于探讨心率的控制是否也能给处于疾病早期的患者带来获益。本研究结果显示，治疗组的左室舒张功能得到改善。治疗组出现心力衰竭症状、新发高血压、心血管疾病住院的发生率都比对照组减少，但差别不明显，可能是由于样本量较小和随访时间较短导致的，所以对2型糖尿病患者进行早期心率控制管理可能是有临床益处的，但能否作为心力衰竭一级预防常规治疗尚需更大量的研究和更长的观察时间来证实。

本研究入选患者全部排除了使用改善心室重构的ACEI、ARB等药物和可能引起水钠潴留的噻唑烷二酮类降糖药、胰岛素，因其可能引起水钠潴留或心力衰竭症状，影响本研究的分析结果。本研究只入选2型糖尿病患者，并且患者均处于左室舒张功能不全的早期，同时为了减少其他影响因素(包括药物的影响)，把高血压、冠心病患者都排除在外，但在临床中有很多患者同时存在2型糖尿病、高血压和冠心病，他们的左室舒张功能受损可能更严重，使用比索洛尔对其预后的改善作用更加值得探讨，左室舒张功能不全和心率的控制管理应该得到更多的重视。

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