淋巴细胞计数对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后价值分析

胡蓓莉 王宙政 韩艳霞 边祥海

淋巴细胞计数对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后价值分析

胡蓓莉 王宙政 韩艳霞 边祥海

目的 探讨外周血淋巴细胞绝对数（ALC）与初发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后的关系。 方法 回顾性分析71例DLBCL患者的临床特征，比较初发时ALC不同的患者之间临床特点及转归。 结果 71例患者中，ALC＞1×109/L者27例（38．0%），ALC≤1×109/L者44例（62．0%）。ALC不同的两组患者间，年龄、性别、临床分期、B症状等临床特征均无统计学差异（均P＞0．05）。ALC低者Hb平均值更低，淋巴细胞亚群中T辅助细胞、NK细胞百分比更低，总T细胞、T抑制细胞百分比更高（均P＜0．05）。共同接受CHOP方案治疗条件下，初诊时ALC低者临床缓解率相对较低，病死率较高，中位生存期更短，总生存率更低(均P＜0．05)。 结论 ALC减少可能成为DLBCL患者预后的重要指标。

淋巴细胞绝对数 弥漫大B细胞淋巴瘤 预后

随着治疗方案的不断成熟和新药的不断涌现，淋巴瘤治疗已取得很大进步，但仍有许多患者经正规治疗后不能缓解或缓解后复发。如何评估患者的疗效、预后的相关因素，并寻求合理的预后指标来制定个体化治疗策略具有重要意义。目前国际上通用国际预后指数（international prognosis index，IPI）来评判患者的预后，但IPI相同的患者其疗效、预后也可能不同。国外有研究表明淋巴细胞不仅作为淋巴瘤化疗的靶细胞，在机体免疫监视中也具有重要作用。初发时淋巴细胞绝对值计数（absolute lymphocyte count，ALC）水平是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）、滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、急性白血病（acute leukemia,AL）等恶性血液肿瘤患者长期无进展生存的独立预后指标[1-3]。笔者回顾性分析了近5年来我院收治的71例DLBCL患者，研究初发时ALC水平与临床特征的相关性以及在疗效和预后判断中的临床价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2004-10—2009-10在本院住院且资料较完整的DLBCL患者共71例。包括2004-10前确诊，在2004-10—2009-10期间入院巩固化疗、保守治疗以及入院评估者。所有患者均经病理证实，并按Ann Arbor分期方法进行临床分期。排除标准：（1）确诊DLBCL但初治时即累及骨髓，外周血淋巴细胞明显升高，并采取类似急性淋巴细胞白血病化疗方案者；（2）合并严重的心、肺、肝、肾基础疾病者；（3）部分CD20阳性且接受利妥昔单抗治疗者由于病例数少而且对疗效影响较大，故予以排除。综合文献报道的研究结果，将入选病例分为ALC≤1×109/L组和ALC＞1×109/L组。除13例由于各种原因放弃治疗外，58例均接受以CHOP方案为主的治疗（其中1例因扁桃体病变接受切除手术、3例因胃肠道较大占位病变接受肿瘤局部切除术）。58例患者中无接受造血干细胞移植者。化疗方案均采用CHOP方案（环磷酰胺、硫酸长春地辛、盐酸表阿霉素、盐酸吡柔比星或盐酸米托蒽醌、甲泼尼龙琥珀酸钠），均按照NCCN指南以标准剂量化疗6～8个疗程。

1.2 方法 随访截止2011-10。随访方法为查阅原始病案、电话及登门拜访相结合。按照国际工作组织淋巴瘤疗效标准判断疗效，分为完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），稳定（stable disease，SD），复发和进展（progressive disease，PD）。

1.3 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，不同临床特征患者之间的比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验与Fisher精确概率法。

2 结果

2.1 临床特征 71例患者中男女比例约为1.49∶1，年龄18～81岁，中位年龄49岁。IPI评分高危组20例（27.9%），中高危组43例（60.9%），低中危组及低危组8例（11.2%）。42例（59.1%）患者行淋巴细胞亚群检查。ALC不同的两组间各临床特征比较见表1。

2.2 疗效分析 接受CHOP方案治疗的58例患者中，ALC＞1×109/L者27例（46.6%），ALC≤1×109/L者31例（53.4%），两组患者的疗效、中位生存期和总生存率比较，均有统计学差异（均P＜0.05），见表2。

3 讨论

本研究显示71例DLBCL初诊时ALC减少的病例占38.0%，其原因可能与淋巴瘤细胞分泌的细胞因子对淋巴细胞具有毒性溶解作用有关。有研究报道ALC在白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤中均可作为独立的预后因素[1-3]。Cox等[4]通过分析101例DLBCL患者的预后因素，发现初发阶段ALC＜0.84×109/L可作为总生存率（overall survival，OS）、无进展生存率（progression free survival，PFS）不良的预后指标，而与无事件生存率(event-free survival，EFS)无明显相关性。有文献报道ALC减少、伴有B症状则是独立于IPI之外的NHL不良预后指标，且与治疗方案无关[5-7]。本研究显示在接受CHOP方案治疗的患者中，初诊时ALC≤1×109/L者病死率更高，缓解率及总生存率更低，另外中位生存期更短，与上述研究报道一致。Bari等[8]研究发现在接受不含利妥昔单抗的化疗方案的患者中ALC水平对预后的判断意义不大。但本研究对象均采用不含利妥昔单抗的化疗方案，且两组间在病死率、缓解率、中位生存期、总生存率上均有统计学差异。考虑淋巴细胞低者，化疗过程中免疫应答作用相对较弱，对肿瘤细胞的杀伤作用小可能为其原因。Porrata等[9-10]报道了淋巴瘤患者ALC水平是反映机体免疫状态的一项较好指标，而机体的免疫状态又与血液系统恶性肿瘤的预后和转归密切相关。舒文秀等[11]研究了非霍奇金淋巴瘤患者初发时ALC与其临床特征的相关性，发现初发时ALC低水平患者包含更多预后不良因素，如临床分期更晚、IPI积分和β2-MG水平更高、体能状态差等，但本研究中ALC≤1×109/ L与ALC＞1×109/L两组之间，分期、年龄、B症状等均无统计学差异。两组之间疗效差别考虑可能与淋巴细胞特别是T淋巴细胞亚群的免疫调控受损，影响对淋巴瘤细胞的免疫抑制及免疫杀伤作用有关，因此进一步研究了ALC不同的患者间淋巴细胞亚群特点。由于该项目在本院开展时间不长，仅有42例患者完成了此检查。检查发现低ALC组中总T细胞（CD3+）及抑制性T细胞（CD3+/CD8+）百分率较高，而辅助性T细胞(CD3+/CD4+)及NK细胞（CD3-/CD16+CD56+）百分率较低，与高ALC组比较有统计学差异。两组之间淋巴细胞亚群的差异，提示两组之间在细胞免疫功能状态上存在差异，其中ALC低水平组存在细胞免疫抑制从而影响机体抗肿瘤免疫反应。

表1 两组不同ALC患者的临床特征比较

表2 接受治疗的DLBCL患者初发ALC与疗效和生存率的关系

两组患者间Hb也存在明显差异，ALC低者Hb平均值更低。患者贫血主要有以下几方面原因：（1）溶血性贫血：本研究中淋巴瘤相关的溶血性贫血的病例数量较少。淋巴瘤相关的溶血性贫血多为自身免疫性溶血性贫血，与淋巴瘤导致的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因异常重排有关，从而产生抗自身组织抗体或自身反应性T细胞克隆[12-15]。本文研究对象中，ALC不同的两组之间自身免疫性溶血性贫血的发生率无统计学差异，提示自身免疫性溶血性贫血的发生与ALC无明显相关关系。（2）缺铁性贫血：本研究中缺铁性贫血的发生率在两组间亦无统计学差异。淋巴瘤相关缺铁性贫血与胃纳差导致摄入不足、消化道淋巴瘤导致铁吸收减少、或淋巴瘤伴间歇性少量出血长期铁丢失有关。（3）慢性病性贫血：在本研究中伴有慢性病性贫血的病例较多，可能与体内铁代谢的平衡调节异常、造血祖细胞分化障碍、促红细胞生成素异常有关[16]。在ALC不同的两组之间慢性病性贫血的发生率有统计学差异，考虑与患者体内产生的TNF-α、IL-1等水平不同或对铁代谢调节作用、对造血祖细胞分化、促红细胞生成素的影响不同有关，但需进一步研究证实。

综上所述，笔者认为ALC减少是DLBCL预后不良因素之一，但是否需将患者治疗前ALC纳入到IPI中，从而形成一个新的预后评分系统，尚需要进一步深入研究。

[1]Ege H,Gertz M A,Markovic S N,et al．Prediction of survival using absolute lymphocyte count for newly diagnosed patients with multiple myeloma:a retrospective study[J]．Br J Haematol,2008, 141(6):792-798．

[2]De Angulo G,Yuen C,Palla S L,et al．Absolute lymphocyte count is a novel prognostic indicator in ALL and AML:implications for risk stratification and future studies[J]．Cancer,2008,112 (2):407-415．

[3]Ray-Coquard I,Cropet C,Van Glabbeke M,et al．Lymphopenia as a prognostic factor for overall survival in advanced carcinomas,sarcomas,and lymphomas[J]．Cancer Res,2009,69(13): 5383-5391．

[4]Cox M C,Nofroni I,Ruco L,et al．Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse-large-B-cell-lymphoma [J]．Leuk Lymphoma,2008,49(9):1745-1751．

[5]Siddiqui M,Ristow K,Markovic S N,et al．Absolute lymphocyte count predicts overall survival in follicular lymphomas[J]．Br J Haematol,2006,134(6):596-601．

[6]Kim D H,Baek J H,Chae Y S,et al．Absolute lymphocyte counts predicts response to chemotherapy and survival in diffuse large B-cell lymphoma[J]．Leukemia,2007,21(10):2227-2230．

[7]段显琳,江明．92例非霍奇金淋巴瘤临床与预后分析[J]．中国肿瘤临床,2008,35(2):71-74．

[8]Bari A,Marcheselli L,Sacchi S,et al．Prognostic models for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era:a never-ending story[J]．Annals of Oncology,2010,21(7):1486-1491．

[9]Porrata L F,Inwards D J,Ansell S M,et al．Early lymphoma recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-hodgkin lymphoma:a prospective study [J]．Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(7):807-816．

[10]Porratal L F,Ristow K,Haber Mann T M,et al．Absolute lymphocyte count at the time of first relapse predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]．Am J Hematol, 2009,84(2):93-97．

[11]舒文秀,乐静,万斌,等．淋巴细胞绝对数减少在非霍奇金淋巴瘤中的临床意义[J]．临床血液学杂志,2011,24(3):273-275．

[12] Friedman D F,Cho E A,Goldman J,et al．The role of clonal selection in the pathogenesis of an autoreactive human B cell lymphoma[J]．J Exp Med,1991,174(3):525-537．

[13]Silberstein L E,Litwin S,Carmack C E．Relationship of variable region genes expressed by a human B cell lymphoma secreting pathologic anti-Pr2 erythrocyte autoantibodies[J]．J Exp Med,1989,169(5):1631-1643．

[14]Garcia-Munoz R,Panizo C,Bendandi M,et al．Autoimmunity and lymphoma:is mantle cell lymphoma a mistake of the receptoreditingmechanism[J]?LeukRes,2009,33(11):1437-1439．

[15]Hirokawa M,Sawada K,Fujishima N,et al．Acquired pure red cell aplasia associated with malignant lymphomas:a nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group[J]．Am J Hematol,2009,84(3):144-148．

[16]应志涛,朱军．恶性淋巴瘤合并贫血原因及治疗进展[J]．实用医院临床杂志,2007,4(6):7-10．

Value of absolute lymphocyte count in prognosis of diffuse large B cell lymphoma

Objective To assess the prognostic value of peripheral blood absolute lymphocyte count(ALC)at admission for patients with diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)．Methods The association of absolute number of peripheral blood lymphocytes at admission with the clinical features and prognosis of 71 DLBCL patients was retrospectively analyzed．Results A-mong 71 DLBCL patients 27 cases(38．0%)had high ALC level(＞1×109/L)and 44(62．0%)had low ALC level(≤1×109/L)at admission．There was no significant differences in age，gender，clinical stage and B symptoms between two groups，while patients with lower ALC had lower hemoglobin level,lower percentage of Th cell and NK cells,higher percentage of T cells and Ts cells(P＜0．05)．After chemotherapy patients with lower ALC had lower incidence of complete remission(CR),higher mortality rate (P＜0．05),shorter median survival time and a lower overall survival(P＜0．05)．Conclusion Data suggest that absolute lymphocyte count at admission is a valuable prognostic indicator for patients with diffuse large cell lymphoma．

Absolute lymphocyte countDiffuse large B cell lymphoma Prognosis

2012-04-12）

（本文编辑：胥昀）

314000 嘉兴市第二医院血液科