基于质量和风险控制体系的全自动CIP设计

宋有星 杨 峰

（济南西斯普换热系统有限公司，山东 济南 250022）

0 引言

新版GMP对于清洗验证以及风险控制提出了具体要求，要求在生产过程中所有接触药品的部件，都必须采用“可重复性”、“能被记录”的清洗方式来去除残留，旨在减少人为差错，降低生产过程中潜在的质量风险。

近几年来，我国药品行业频现药品安全事故，主要都集中在小容量注射针剂领域。很多企业由于不重视产品生产阶段的清洗验证环节，生产流程把控不严，导致药品生产过程出现轻微交叉污染、微生物超标等严重现象，经常出现出厂时检测为合格产品，但到用户手中就变为不合格产品的情况。究其原因，质量管理不严、员工质量意识淡薄、风险控制知识培训不足是主要原因。此外，清洗系统的设计缺陷、对于现场操作人员的依赖性太强以及自动化程度不高都有可能导致产生严重的药品质量事故。

风险控制存在于制药过程中的每个环节，需要通过研究分析，确定不同权重的控制点并采取措施，将风险控制在法规以及工艺要求可接受的范围之内，并能在长期的生产控制中一直保持相同的水准。对清洗而言，要了解不同设备清洗工艺的清洗步骤以及工艺参数，确定合理的操作及控制方式，并将一些风险控制的措施和方法总结归纳，运用各种测量分析技术，融合自动化控制理论实践经验，设计具备预防性自维护功能的全自动CIP系统。

1 CIP工作流程中的风险

在CIP的工作流程中主要存在2种风险，一种是内在运行风险，另一种是外在运行风险。

内在运行风险主要是集中在CIP所使用的各种器件运行设计所存在的风险、自身管道设计存在的风险以及自清洗能力设计存在的风险。

而对于外在的运行风险则包含了公用系统的风险、互联风险、互动操作风险、管道设计存在的风险以及自身在位清洗功能的风险。

2 风险评估促进CIP系统的优化设计

通常一个专业的CIP供应商都是先从外在的风险评估入手，以便确定CIP的具体架构。比如，可以从一个配料系统的CIP设计来了解风险评估是怎么促进CIP系统的优化设计的。

从经济效益上讲，清洁不直接产生任何效益，但是清洁占用大量的生产时间，同时耗费大量的资源和能源以及化学物质。对于制药过程来讲，清洁又是必须认真对待的工作。

对于无菌制剂制药工业现在常用的配料系统来讲，特别是多罐系统（3个罐体以上），每批次配液完成后，都需要进行严格的清洁工作，需要配置专业的CIP系统，一般的清洗流程是：冲洗—碱/酸洗—冲洗—精洗—吹扫—灭菌等传统流程。

一般按照沿袭下来的传统的CIP设计理念，可能会确定采用双罐体CIP产品，一个为注射水储罐，另一个为纯化水/清洗液储罐，然后再配置相应的阀门、切换管线、泵、清洗液补充系统和PLC控制系统，共同组成一个完整的清洗系统。但是，从风险评估的角度来看，这样并不是很合理。通过清洁验证分析和计算，可以确定要被清洗的罐体以及管线所需要的流量与时间，从而确定各个元器件的选择，但在CIP的设计原则中，最重要的一条风险设计就是要考虑到尽量降低对被清洗物所造成的风险影响。

首先，对比清洗所需要的流量与储罐以及公用系统的风险关系。如果清洗时所使用的注射用水的流量小于公用系统所提供的循环流量的一半，就可以考虑直接通过管道，利用公用系统管道的压力来完成一些管道以及罐体的清洗工作，这样可以省去一个注射用水储罐以及大量的附属保护分配元器件，如呼吸器、阀门以及额外的管线。这样做从风险评估角度来讲，直接接触药品的表面积越小，元器件越小，风险就越低。同时，伴随着元器件的减少，整体的运行风险、维护风险、控制风险都显著减小。例如，减少一个储罐，那么对于这个储罐的日常维护也就可以取消，工作的频率加快，生产节奏加快，综合生产成本进一步降低。目前，这种技术在国外已经经过多年的验证，并被证明是可靠的、低能耗和低成本的。

近两年来，很多国外的先进制药工厂都普遍采用这种风险评估的理念来新建或者是改造清洁系统，从上面一个例子可以看出，通过风险评估可以优化一个CIP的结构设计，可以减少一些不必要的组成，让整个系统更加精简，运行起来更加有效率。

同样的，也可以通过采用内部风险评估来设计一个具备预防性自维护功能的全自动CIP系统。在一个CIP系统中，如果按照风险评估的理论进行评估，那么风险最高的就是一些进行运动的部件，这些运动部件在快接近动件寿命设计值的时候，整个运行状态已经处于未知状态。比如，在CIP上经常使用的启动隔膜阀，隔膜片无论采用何种材质，都有开关次数寿命的限制，在接近设计寿命90%～100%的开关次数段内，该隔膜片的状态由于长期变形应力损耗，已经处于不可知的状态，用户无法判断在这期间内隔膜片什么时候会损坏，这样来讲，隔膜阀的泄漏会使清洗水中混入异物，轻者会造成清洗结果的异常，或者是造成清洗失败的风险，严重的则会造成交叉污染的重大安全事故。近期，国内新闻上经常可以看到类似的重大安全事故的发生，如某品牌饮料中由于氯超标最后被召回事件，以及某奶制品品牌出现蓝色牛奶被召回事件，这都是由于交叉污染造成的。这充分地暴露了这种风险的存在和高危害性。同理，其他运动部件都会存在类似的问题，例如整个CIP系统中所使用泵、转换面板等等，都有可能出现类似的问题，就需要将这些风险都纳入到我们的风险评估体系，从设计上入手，解决或者降低这些风险的发生几率。

设想一下，如果能够在控制系统中记录下来这些运动部件的运行参数，那么按照预防性自维护的理念，可以考虑设计带有器件更换提醒的功能，这样在风险到来之前先控制产生这种风险的源头，风险自然就会被控制在所期望的范围内。

在整个制药生产过程中，人为操作的不专业性和不确定性，给制药生产带来了更多不确定的风险因素，采用全自动化的生产设备对于降低整体风险有积极的促进作用，同时在人力成本逐年递增的情况下，建立自动化的生产流程，也有助于企业在竞争中减少社会环境因素的影响。

CIP清洗系统不仅仅是一套设备，还提供了一套“质量和风险控制体系”的技术服务，利润附加值也是在技术服务与清洗验证环节中体现，相应的硬件仅是辅助完成的组成部分。其核心价值是基于客户需求以及风险控制体系的控制系统与清洗验证规程。

如何研发出符合GMP规范而又满足中国国情的采购价值观的产品，将会是一个任重道远的过程，可以肯定的是，从质量和风险控制体系入手才将是核心价值的体现。

风险控制可以说是无处不在，可靠的CIP设计来源于对生产清洗工艺、人员操作、环境以及控制系统的深刻理解。从系统使用的各个元器件的选择到控制系统编程，到最终产品的组装、工厂验证、运输、安装、调试、运行，都需要仔细考虑。从元器件的设计寿命到实际使用寿命，从设计环境到实际使用环境，从设计的使用工况到实际的使用工况，甚至于操作人员的素质我们都需要考量，可以说每一套CIP的设计都是对质量管理以及风险控制体系的一次实践。

3 结语

制药行业的健康发展关系到国计民生，随着不断改进和完善的各项标准，CIP系统关注的重点从设备硬件制造延伸到了风险控制系统领域。目前的CIP系统，不仅仅单纯强调性能的优劣，更加强调其安全性、可追溯性和可操作性。这就要求制造商必须关注自身产品的生产工艺，同时更加关注相关的法律法规所带来的一些新的要求和特性，以及制药新设备新技术的更新。

随着制药行业标准与质量规范的日趋完善，CIP清洗系统将和其他制药设备一样逐步向专而精、小而全的方向发展。从风险控制的角度考虑，CIP清洗设计的思路对未来CIP乃至其他制药装备的工艺设计都具有一定的启示作用。（兴业杯参赛论文）

［1］国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2010年修订）.北京：人民卫生出版社，2010

［2］国家药典委员会编.中华人民共和国药典（2010版）.北京：中国医药科技出版社，2010

［3］ASME BPE美国机械工程师协会—生物制药设备

［4］Facility Of the Year Awards Program（ISPE）

［5］CIP-SIP-CTD_Solution_IVT_presentation（MORK）