新型质子泵抑制剂的研究进展

陈坚 蒋蔚茹

（复旦大学附属华山医院消化科 上海 200040）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）能特异性和非竞争性地作用于H+/K+-ATP酶，可高效、快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺杆菌，是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，广泛用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合征和幽门螺杆菌感染等疾病的治疗。目前，国内、外已上市的PPI主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、盐酸瑞伐拉赞等。从药理作用上分类，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPI。这些药物主要在肝脏经细胞色素P450酶的同功酶CYP 2C19代谢，但CYP 2C19基因的多态性使得这些药物的药代动力学和药效学存在明显的个体差异。此外，这些药物的起效慢、药效较弱并有药物相互作用[1]。第二代PPI有雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，它们经CYP 2C19代谢的程度都有不同程度的减少，个体差异明显减少，抑酸作用也更强[2]。除此二代PPI外，人们还在开发新型PPI如泰妥拉唑（tenatoprazole）、莱米诺拉唑（leminoprazole）以及钾竞争性酸泵阻滞剂盐酸瑞伐拉赞（revaprazan hydrochloride）等，这些药物分别具有自己独特的优点，可进一步满足临床需求。本文介绍这些新型PPI的研究进展。

1 泰妥拉唑

泰妥拉唑是由日本田边公司、三菱公司和北陆制药公司联合开发的一个新型PPI。与其他PPI不同，泰妥拉唑不是苯并咪唑类化合物而是咪唑并吡啶类化合物，血浆半衰期长至其他PPI的7倍[3]。泰妥拉唑口服后能在胃酸作用下转化为具有活性的次磺酰胺或次磺酸化合物，进而与H+/K+-ATP酶的半胱氨酸结合、形成二硫键而使此酶失活，从而抑制胃酸的释放。胰蛋白酶和嗜热菌蛋白酶消化泰妥拉唑结合的ATP酶的实验证实，泰妥拉唑与H+/K+-ATP酶的结合位点是此酶5/6跨膜区的Cys813 和 Cys822[4]。

临床上以埃索美拉唑为对照考察了泰妥拉唑抑制胃酸分泌的作用[5-7]。健康志愿者连续服用泰妥拉唑或埃索美拉唑2次，检测48 h内胃酸的变化[5]。两种药物在白天的抑酸效果无明显差异，但泰妥拉唑在晚间可更好地抑制胃酸分泌，其治疗患者在第1和第2天晚间的中位pH均显著高于埃索美拉唑组（分别为4.2、4.5和2.9、3.2），而且泰妥拉唑可显著降低夜间酸突破的时间。泰妥拉唑的给药剂量对其抑酸作用影响较大，每天40 mg的抑酸效果显著优于20 mg，而服用7 d后各组血清胃泌素水平并未明显增加，说明其耐受性良好[6]。连续服用7 d后，泰妥拉唑组的24 h中位pH高于埃索美拉唑组（分别为5.02和4.79），夜间平均pH显著增大（分别为4.64和3.61），pH＞4的时间百分比也显著增加（分别为72.5%和62.2%），而且在停药后5 d内、尤其是在夜间仍有抑酸效果[7]。

以上结果证实泰妥拉唑具有比埃索美拉唑更持久的抑酸作用，而生物利用度更高的S-泰妥拉唑钠的效果可能更好[4]。为此，Hunt等[8]考察了S-泰妥拉唑钠的体内药代动力学和药效学特性，并与埃索美拉唑作比较。健康志愿者连续5 d服用S-泰妥拉唑钠90、60或30 mg或埃索美拉唑40 mg。在第5天，S-泰妥拉唑钠90和60 mg组的中位pH以及pH＞4的时间百分比均大于埃索美拉唑组。在夜间，S-泰妥拉唑钠90、60和30 mg组的抑酸效果均显著优于埃索美拉唑组，4组的中位pH分别为5.14、4.94、4.6和3.69，pH＞4的时间百分比分别为77%、73%、64%和46%，发生夜间酸突破的受试者比例也显著下降（分别为54.8%、43.3%、56.7%和90.3%）。S-泰妥拉唑钠90和60 mg组中控制pH＞4达16 h以上的受试者比例显著高于埃索美拉唑组（分别为87.1%、83.3%和41.9%）。与埃索美拉唑相比，S-泰妥拉唑钠具有更强、更持久的剂量依赖性24 h及夜间的胃酸分泌抑制作用。

泰妥拉唑的体内活性受其他因素的干扰程度较小，食物和服药时间都不会对其抑制胃酸分泌的作用产生影响[9]。泰妥拉唑在临床上可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和Zollinger-Ellison综合征等与胃酸分泌失调有关的疾病。

2 莱米诺拉唑

莱米诺拉唑是日本化学制药公司开发的一个苯并咪唑类PPI，突出特点为既可以有效抑制胃酸的分泌，又具有刺激胃内黏液合成、保护胃黏膜的作用。动物实验表明，莱米诺拉唑可浓度和时间依赖性地抑制胃囊泡中H+/K+-ATP酶的活性，从而产生显著优于奥美拉唑的胃酸分泌抑制作用。莱米诺拉唑与H+/K+-ATP酶的必要巯基反应，通过形成共价二硫键使此酶失活，抑酸行为不与K+竞争，稀释后抑酸作用也不会消失，说明其抑制行为是不可逆的。莱米诺拉唑的抑制作用在pH 6.1时强于在pH 7.4时，而且其与巯基的反应会随着介质pH的降低而加快。完整的囊泡完全酸化后可见莱米诺拉唑对质子转移的抑制作用。

Takahashi等[10]考察了莱米诺拉唑促进胃内黏液合成的机制。大鼠口服莱米诺拉唑后，其胃内黏液的合成呈剂量依赖性增加，同时酸分泌减少。奥美拉唑虽然可以有效抑制酸的释放，但对黏液合成没有影响。一氧化氮合成酶抑制剂N-硝基精氨酸甲酯可使莱米诺拉唑刺激的胃黏液合成呈剂量依赖性地减少。给幽门实验性结扎的大鼠口服莱米诺拉唑可刺激其胃黏液合成，但不能抑制胃酸的释放。相反，腹膜内注射后，莱米诺拉唑可有效抑制胃酸的分泌，但不能促进黏液合成。因此，作者认为，口服的莱米诺拉唑可能是通过一氧化氮介导的方式直接作用于胃黏膜而刺激大鼠黏液合成的，且其刺激胃黏液合成的作用与其抑制酸分泌的作用无关。

Takahashi等[11-12]还考察了莱米诺拉唑对胃黏膜细胞的保护作用。莱米诺拉唑本身不会影响胃黏膜细胞的活性，但是将其与细胞预孵育后可以显著减少乙醇、吲哚美辛或牛磺胆酸等刺激物引起的细胞活力下降，而且这种细胞保护作用有2 h的滞后时间。莱米诺拉唑不会直接促进兔胃黏膜合成前列腺素E2，但可显著诱导83、72、52和35 kDa蛋白的合成。莱米诺拉唑的细胞保护及促进蛋白合成的作用可被放线菌酮或放线菌素D所抑制。这些结果说明，莱米诺拉唑是直接作用于胃黏膜细胞、使细胞对损伤产生抵抗力的，这种保护作用可能是通过新合成的未知蛋白完成的。研究还显示，莱米诺拉唑可显著降低髓过氧化物酶的活性、减少溃疡面及其深度，并能通过促进组织的收缩和溃疡面黏膜的再生而避免吲哚美辛诱导的延迟溃疡愈合作用。

莱米诺拉唑在临床上可用于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜和促进胃溃疡愈合。

3 盐酸瑞伐拉赞

盐酸瑞伐拉赞是由韩国Yuhan公司开发的新一代可逆性质子泵抑制剂，也是目前已上市的唯一一个钾竞争性酸泵阻滞剂（potassium-competitive acid blockers,P-CAB）。与传统PPI不同，P-CAB通过直接、可逆性的过程竞争性地抑制H+/K+-ATP酶中的K+而产生作用，这使其起效时间显著快于传统PPI，服药后30 min即可完全抑制酸的分泌[13]。P-CAB具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和低pH环境下稳定等特点，在酸性环境下可立即离子化而结合并抑制H+/K+-ATP酶。P-CAB不像传统PPI需穿过壁细胞胞膜而蓄积在强酸性的分泌小管中、然后与H+/K+-ATP酶α亚基中的半胱氨酸残基共价结合，由此使Na+/K+-ATP酶失活、抑制其泌酸活性。盐酸瑞伐拉赞能迅速升高胃内pH[14]。盐酸瑞伐拉赞与H+/K+-ATP酶结合的选择性远高于Na+/K+-ATP酶，说明其对其他酶的影响很小，不会干扰机体的正常生理功能[15]。

临床药代动力学和药效学研究显示，盐酸瑞伐拉赞单次给药后血药浓度在1.3～2.5 h即达峰值，然后按照一级指数降低，消除半衰期为2.2～2.4 h；盐酸瑞伐拉赞可显著提高胃内平均pH及pH＞4的时间百分比，而且其药理作用与给药剂量间具有较好的相关性，可通过调节药物剂量而获得最佳的胃酸控制水平，从而满足不同患者的个体化治疗需求。盐酸瑞伐拉赞起效迅速，在多次给药试验的第1天就观察到了最好的胃酸抑制效果，同时证实其具有良好的安全性和可耐受性，不会引起明显的不良反应[16]。

PPI在溃疡恢复过程中可促进细胞的恢复以及血管的再生和成熟，加快溃疡愈合。Chung等[17]在Ⅲ期临床试验中考察了盐酸瑞伐拉赞治疗十二指肠溃疡的有效性和安全性，结果表明盐酸瑞伐拉赞与奥美拉唑在溃疡治愈率以及缓解昼、夜间疼痛症状方面的治疗效果相似。

盐酸瑞伐拉赞在治疗内窥镜操作后遗留的医源性溃疡及应激性黏膜损伤方面也具有良好的效果[18-19]。Kim等[18]比较了盐酸瑞伐拉赞与雷贝拉唑对193例因胃肿瘤而采用内窥镜微创治疗后患者的创面愈合效果，结果表明这两种药物均具有较好的有效性和安全性。Kim等[19]评价了盐酸瑞伐拉赞对大鼠由浸水束缚应激引起的应激性黏膜损伤的治疗效果。内质网应激引起的黏膜细胞凋亡可能是引起应激性黏膜损伤的机制，故此实验测定了内质网应激蛋白如CHOP、XBP1和BiP在胃黏膜组织中的表达水平。结果显示，盐酸瑞伐拉赞可显著减少这些内质网应激标志物的过表达、降低细胞凋亡指数，其作用明显优于传统PPI及胃黏膜保护剂。

盐酸瑞伐拉赞对非甾体类抗炎药吲哚美辛或乙醇诱导的急性胃炎模型具有明显的抗炎作用，经其预处理后可完全抑制它们引起的胃黏膜损伤。盐酸瑞伐拉赞的这种作用可能是通过阻断炎症反应信号传导过程中的丝裂原活化蛋白激酶B或核因子-κB而得以实现的[15]。有研究进一步证实，盐酸瑞伐拉赞可通过下调幽门螺杆菌感染引起的环氧化酶-2的表达而产生抗炎作用[20]。胃黏膜细胞株AGS感染幽门螺杆菌后会通过蛋白激酶B的磷酸化作用介导环氧化酶-2的上调，而经盐酸瑞伐拉赞预处理后可通过阻断核因子-κB抑制剂的磷酸化及蛋白激酶B的信号传导而抑制环氧化酶-2的表达，从而产生抗幽门螺杆菌感染作用。

目前，盐酸瑞伐拉赞在临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、胃炎、胃溃疡和反流性食管炎等疾病。

4 结语

自第一种PPI奥美拉唑上市以来，新的PPI不断涌现，药物的活性、药代动力学和药效学等逐步得到改进和完善，尤其是泰妥拉唑、莱米诺拉唑和盐酸瑞伐拉赞等新型PPI都具有独特的优点，将在抑制胃酸分泌、保护胃黏膜和治疗胃部炎症等方面发挥重要的作用。新型PPI具有更加优越的安全性和有效性，可为酸相关疾病治疗提供新的选择。

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