质子泵抑制剂长期使用的潜在安全性问题

汤玉茗

（上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科 上海 200025）

自20世纪80年代奥美拉唑上市后，各种质子泵抑制剂便以高效、低毒的特性迅速成为酸相关疾病治疗的主要用药。不过，经过20多年的临床广泛应用，质子泵抑制剂的潜在安全性问题也逐渐浮现并受到国内、外学者的重视，其中主要包括质子泵抑制剂与矿物质和维生素的吸收、与难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻（Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD）、与肺部感染、与氯吡格雷的相互作用以及与萎缩性胃炎、胃息肉、胃癌和类癌的关系等问题。

1 与矿物质和维生素吸收的关系

1.1 与骨质疏松及骨折的关系

人体中的钙主要以离子状态在小肠中被吸收，酸性环境有助于钙的吸收过程：碳酸钙的分解率在pH为1时达96%，在pH为6.1时降至23%[1]。质子泵抑制剂的抑酸作用会导致肠道钙吸收障碍、从而打破钙在骨骼内的稳定状态，长期使用可引起整个机体的钙的失衡，由此提高骨质疏松和骨折的发生率[2]。有研究表明，使用质子泵抑制剂≥5年患者的骨质疏松性骨折风险提高1.62倍；使用质子泵抑制剂≥7年患者的髋部骨质疏松性骨折风险提高4.55倍；使用质子泵抑制剂6～12个月患者的髋部及脊柱骨折风险也有提高[3-5]。质子泵抑制剂提高骨折的风险似乎有时间效应：使用质子泵抑制剂1、2、3和4年患者的髋部骨折的相对风险分别为1.22、1.41、1.54和1.59[6]。但也有研究认为，随着质子泵抑制剂使用时间的延长，患者骨折风险有所降低[7]。

1.2 与铁缺乏的关系

铁盐必须在胃酸作用下解离成可溶性铁离子后才能被吸收。质子泵抑制剂抑制胃酸，患者长期高剂量使用后的有机铁和无机铁在十二直肠的吸收都会减少，可能导致缺铁性贫血。一项回顾性队列研究发现，长期使用质子泵抑制剂患者的血红蛋白、红细胞比容和红细胞平均体积等参数均有所下降[8]。

1.3 与维生素B12缺乏的关系

食物中的维生素B12需经胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能与食物蛋白分离，游离出来的维生素B12与R蛋白及内因子结合并在到达回肠末端后被吸收。质子泵抑制剂会降低胃内酸度，可导致食物中维生素B12的吸收减少。但这一作用并不显著，只有在老年患者中或长期大剂量使用时才会出现维生素B12的吸收减少[9]。

1.4 与维生素C吸收的关系

质子泵抑制剂所致高pH环境会降低维生素C的稳定性，从而降低胃液中维生素C的浓度。具有抗氧化作用的维生素C的减少将导致胃液中亚硝酸盐水平升高[10]。

2 与CDAD的关系

以往认为难辨梭状芽胞杆菌导致的医院获得性感染性腹泻是由于过度使用抗生素引起的，但近年来的研究发现，质子泵抑制剂的使用与难辨梭状芽胞杆菌感染也存在一定的关系。Aseeri等[11]进行的一项回顾性病例对照研究分析了可能与CDAD相关的7个风险因素（包括质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂的使用、肾功能衰竭、糖尿病、免疫抑制、恶性肿瘤和胃肠道疾病），结果发现CDAD的发生与质子泵抑制剂的使用及肾功能衰竭存在相关性。近期完成的一项纳入23项研究近300 000例患者的荟萃分析也提示，使用质子泵抑制剂患者的CDAD发生率提高了65%[12]。

3 与肺部感染的关系

质子泵抑制剂的抑酸作用会导致胃内pH升高，使经口摄入的病原体易定植于胃内，造成胃内细菌过度生长。带菌胃液的反流还可继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被误吸时，所含细菌就可能进入下呼吸道繁殖、引起肺炎。

3.1 与社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）的关系

与质子泵抑制剂使用相关的CAP主要为肺炎球菌感染性肺炎。使用质子泵抑制剂患者的CAP发生率提高近2倍，但CAP的严重程度与是否使用质子泵抑制剂无关[13]。需指出的是，随着使用质子泵抑制剂时间的延长，CAP的发生风险似会有所下降。Giuliano等[14]的荟萃分析发现，在使用质子泵抑制剂治疗初期、尤其是使用时间＜30 d或使用高剂量的质子泵抑制剂会提高CAP的发生率。其中，刚开始使用质子泵抑制剂时的比值比（odds ratio, OR）为1.39、使用质子泵抑制剂＜30 d的OR为1.65，使用高剂量质子泵抑制剂的OR为1.50、使用低剂量质子泵抑制剂的OR为1.17。使用质子泵抑制剂＞180 d与CAP无相关性（OR＝1.10）。

3.2 与医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia,HAP）的关系

基于质子泵抑制剂使用与CAP相关，Herzig等[15]研究了质子泵抑制剂与HAP间的关系。这项大型的以医院为基础的药物流行病学队列研究共纳入63 878例住院患者（其中使用抑酸药物者占52%），结果发现使用抑酸药物患者的HAP风险提高了30%。亚组分析显示，质子泵抑制剂与HAP风险提高显著相关，而H2受体拮抗剂则与之无显著相关性。中国的一项回顾性研究也发现，重症监护病房中脑出血患者使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡后的HAP发生率有所提高[16]。

4 与氯吡格雷的相互作用

对质子泵抑制剂与氯吡格雷间的药物相互作用一直存在争议。2009年Juurlink等[17]发表的一项大型研究（n＝13 636）结果显示，共用氯吡格雷和质子泵抑制剂会提高患者的再梗死风险。同年《JAMA（美国医学会杂志）》上发表的一项研究结果提示，在接受氯吡格雷治疗期间服用质子泵抑制剂的急性冠脉综合征患者因急性冠脉综合征而再次入院的风险提高[18]。质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的机制与它们均经细胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP）代谢有关。质子泵抑制剂可竞争性地抑制CYP 2C19同功酶的活性，从而降低氯吡格雷的血药浓度，使其抑制血小板聚集的能力下降，导致缺血性心血管事件发生率升高。由于不同的质子泵抑制剂的代谢对CYP的依赖程度不同，故对氯吡格雷的影响也不同。Juurlink等进行的研究也发现，奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑会使心肌梗死复发的风险显著提高，而不抑制CYP 2C19同功酶的泮托拉唑却与因再次心肌梗死而入院的风险无关。除泮托拉唑外，另有研究显示，埃索美拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性也无影响[19]。

2010年发表于《N Engl J Med（新英格兰医学杂志）》上的一项研究提示，使用质子泵抑制剂可降低接受氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗患者的上消化道出血风险，且未发现共用氯吡格雷和质子泵抑制剂患者出现严重的心血管副作用[20]。最近又有一项大规模的队列研究发现，共用质子泵抑制剂和氯吡格雷虽可导致全因死亡率轻度增加，但并不会提高主要心血管事件风险[21]。今后仍需进行更多的研究，以进一步确定如何共用质子泵抑制剂和氯吡格雷才能使患者最大程度地获益。

5 与萎缩性胃炎、胃息肉、胃癌和类癌的关系

5.1 与萎缩性胃炎的关系

长期使用质子泵抑制剂会增加胃体为主型的萎缩性胃炎发病风险。幽门螺杆菌在其中起着重要作用，可能是质子泵抑制剂的抑酸作用使局部微环境更适合幽门螺杆菌生存、从而导致炎症反应加重和萎缩性胃炎发展加速所致。

5.2 与胃息肉的关系

长期使用质子泵抑制剂会使胃底腺息肉的发生风险增加4倍[22]。不过，这些息肉几乎不会发生恶变。在荷兰107例有胃底腺息肉的质子泵抑制剂使用者中，只有1例的胃息肉发生了低级别的不典型增生[23]。目前认为，胃底腺息肉的发生是反应性的，可能与包含扩张腺体的表面上皮的损伤修复有关。

5.3 与胃癌的关系

从理论上说，胃癌的发生可能与质子泵抑制剂引起的胃体腺萎缩、胃泌素浓度增加和胃内维生素C浓度降低等有关[24]。Hagiwara等[25]对幽门螺杆菌感染的蒙古沙鼠的研究发现，加用奥美拉唑治疗6个月后，沙鼠的胃体明显萎缩、胃腺癌发生率显著提高。近期完成的一项纳入5 980例胃癌患者的荟萃分析显示，使用抑酸药物会提高胃癌风险（调整后OR＝1.42，其中使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂者的调整后OR分别为1.39和1.40）[26]。但这些研究有局限性、特别是前瞻性研究很少，故今后仍需进行更多的大规模研究来确定质子泵抑制剂与胃癌间的关系。

5.4 与类癌的关系

长期使用质子泵抑制剂会引起血清胃泌素浓度的反应性升高、刺激肠嗜铬样细胞增生，这可能诱发类癌。曾有质子泵抑制剂引起的高胃泌素血症在雌性老鼠中诱发胃类癌的报道，但既往一直没有人使用质子泵抑制剂后产生类癌的报道。2012年Jianu等[27]在2例使用质子泵抑制剂12～13年的胃食管反流病患者的泌酸区黏膜中发现有实质性肿块，经组织学检查确认为分化良好的神经内分泌肿瘤。对泌酸区黏膜的活组织检查提示肠嗜铬样细胞增生，但停用质子泵抑制剂后肿瘤有所缩小，肠嗜铬样细胞增生也有转归。Jianu等认为，质子泵抑制剂引起的高胃泌素血症也可能在人体中诱发类癌。

6 结语

虽然质子泵抑制剂治疗酸相关疾病的疗效优异，但应避免不必要的长期用药。对于确实需要长期使用质子泵抑制剂的患者，临床医生须考虑到质子泵抑制剂的潜在风险，建议用药期间定期监测骨密度、维生素B12和血铁水平，关注呼吸道和肠道感染情况并定期进行内窥镜检查，对共用氯吡格雷的心血管疾病患者还需与心血管科医生保持密切联系。

[1] Carr CJ, Shangraw RF. Nutritional and pharmaceutical aspects of calcium supplementation [J]. Am Pharm, 1987, NS27(2):49-50, 54-57.

[2] Insogna KL. The effect of proton pump-inhibiting drugs on mineral metabolism [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(Suppl 2): S2-S4.

[3] Targownik LE, Lix LM, Metge CJ,et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures [J].CMAJ, 2008, 179(4): 319-326.

[4] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture [J]. Calcif Tissue Int, 2006, 79(2): 76-83.

[5] Geller JL, Adams JS. Proton pump inhibitor therapy and hip fracture risk [J]. JAMA, 2007, 297(13): 1429-1430.

[6] Yang YX, Lewis JD, Epstein S,et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture [J]. JAMA, 2006,296(24): 2947-2953.

[7] Pouwels S, Lalmohamed A, Souverein P,et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip/femur fracture: a populationbased case-control study [J]. Osteoporos Int, 2011, 22(3):903-910.

[8] Sarzynski E, Puttarajappa C, Xie Y,et al. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study [J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(8): 2349-2353.

[9] Dharmarajan TS, Kanagala MR, Murakonda P,et al. Do acidlowering agents affect vitamin B12status in older adults? [J]. JAm Med Dir Assoc, 2008, 9(3): 162-167.

[10] McColl KE. Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(Suppl 2): S5-S9.

[11] Aseeri M, Schroeder T, Kramer J,et al. Gastric acid suppression by proton pump inhibitors as a risk factor forclostridium difficile-associated diarrhea in hospitalized patients [J]. Am J Gstroenterol, 2008, 103(9): 2308-2313.

[12] Janarthanan S, Ditah I, Adler DG,et al.Clostridium difficileassociated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(7): 1001-1010.

[13] de Jager CP, Wever PC, Gemen EF,et al. Proton pump inhibitor therapy predisposes to community-acquiredStreptococcus pneumoniaepneumonia [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(10): 941-949.

[14] Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of communityacquired pneumonia? A meta-analysis [J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2012, 5(3): 337-344.

[15] Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH,et al. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia[J]. JAMA, 2009, 301(20): 2120-2128.

[16] Ran L, Khatibi NH, Qin X,et al. Proton pump inhibitor prophylaxis increases the risk of nosocomial pneumonia in patients with an intracerebral hemorrhagic stroke [J]. Acta Neurochir Suppl, 2011, 111: 435-439.

[17] Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel [J]. CMAJ, 2009, 180(7): 713-718.

[18] Ho PM, Maddox TM, Wang L,et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J]. JAMA, 2009, 301(9): 937-944.

[19] Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM,et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel [J]. Am Heart J, 2009, 157(1): 148.e1-148.e5.

[20] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF,et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease [J]. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1909-1917.

[21] Mahabaleshwarkar RK, Yang Y, Datar MV,et al. Risk of adverse cardiovascular outcomes and all-cause mortality associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors in elderly patients [J]. Curr Med Res Opin,2013, 29(4): 315-323.

[22] Graham DY, Genta RM. Long-term proton pump inhibitor use and gastrointestinal cancer [J]. Curr Gastroenterol Rep, 2008,10(6): 543-547.

[23] Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J,et al. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 24(9): 1341-1348.

[24] Lodato F, Azzaroli F, Turco L,et al. Adverse effects of proton pump inhibitors [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010,24(2): 193-201.

[25] Hagiwara T, Mukaisho K, Nakayama T,et al. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocarcinoma development in Mongolian gerbils infected withHelicobacter pylori[J]. Gut,2011, 60(5): 624-630.

[26] Ahn JS, Eom CS, Jeon CY,et al. Acid suppressive drugs and gastric cancer: a meta-analysis of observational studies [J].World J Gastroenterol, 2013, 19(16): 2560-2568.

[27] Jianu CS, Fossmark R, Viset T,et al. Gastric carcinoids after long-term use of a proton pump inhibitor [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(7): 644-649.