质子泵抑制剂的临床适应证及长期使用的安全性

李文婷 陈胜良

（上海交通大学医学院附属仁济医院消化科、上海市消化疾病研究所 上海 200001）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）通过抑制胃底和胃体黏膜中壁细胞膜上向胞外释放胃酸的H+/K+-ATP酶减少胃酸分泌，能在胃酸所及范围内产生满足受损黏膜修复的pH环境，由此产生缓解胃酸相关症状的治疗作用。已知壁细胞接收胞外调控机制的调控，启动产生胃酸的功能性细胞器结构主要包括细胞膜上的组胺H2受体、胃泌素受体和乙酰胆碱的M受体等。这些受体与配基结合后会通过受体后的胞内信号传导系统启动壁细胞内Cl-和H+的产生，最后经由壁细胞膜上的H+通道（也称质子泵）排入胃腔。由于PPI作用于质子泵上的H+/K+-ATP酶，能阻断壁细胞分泌胃酸的最后一个通道、不可逆地“关闭”质子泵，故其抑酸作用强且彻底，是目前治疗胃酸相关疾病最有效的一类药物。自20世纪80年代PPI进入临床应用以来，胃酸相关疾病的治疗水平得到了极大的提高。PPI的问世在胃酸相关疾病治疗领域中具有里程碑性的重要意义。不过，由于胃酸只是胃酸相关疾病多种发病机制中的一个环节，故PPI的治疗作用仍存在一定的局限性。本文就PPI的临床适应证及长期使用的安全性问题作一综述。

1 临床适应证

1.1 治疗胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）

GERD的治疗目标是消除因胃内容物反流入食管或超食管范围区域引发的症状以及愈合因反流物造成的食管黏膜损伤[1]。作为GERD的首选治疗药物，PPI治疗GERD的达标要求分别是：①满足修复胃酸相关黏膜损伤的pH环境，使局部pH＞4的时间超过18 h/d；②满足胃酸敏感感觉受体（辣椒素的TRVP1受体、三磷酸腺苷的P2X受体、腺苷的A1/A2a受体和5-羟色胺的5-HT3受体等）不至于产生酸相关的感觉增益，使环境pH＞5～6。从理论上讲，PPI治疗GERD的疗效和剂量间存在着正相关关系。研究显示，对以常规剂量治疗疗效不理想（症状严重程度改善＜50%，占27%～42%）的患者，给予加倍或更高剂量治疗仍可使近50%患者的反流症状得到满意的缓解。需指出的是，胃酸并非是造成GERD症状或相关黏膜损伤的唯一原因（造成GERD症状的原因包括胃酸刺激、其他反流物刺激、食管运动紊乱和食管对化学或物理刺激感受反应的敏感性增高等；致黏膜损伤的化学反流物还包括胆汁酸和消化酶等，同时有研究显示反流物致黏膜改变的主要作用物是其中的胃蛋白酶成分）。联合使用促动力药物对PPI有增效作用。研究显示，联合使用促动力药物可使PPI的血药浓度峰值提前且增加其整个血药浓度曲线下的面积[2]。

1.2 治疗消化性溃疡

在去除病因（如根除幽门螺杆菌感染）的基础上，PPI仍是治疗消化性溃疡的首选药物[3]。愈合消化性溃疡的抑酸达标要求是使局部pH＞3的时间超过18 h/d。目前相关临床诊治指南推荐的疗程是8周。不过，因在导致溃疡的致病因素中源于宿主或环境的因素大多难以避免，故临床实践中强调PPI的维持治疗。维持治疗时推荐以症状为参考按需或间断（上消化道症状不明显时）服药。

1.3 治疗上消化道出血

PPI是治疗胃酸所及黏膜范围的上消化道出血的最重要药物之一[3]，任何原因引起的胃酸所及黏膜范围的出血都是PPI的适应证，且PPI的使用以及急症内窥镜检查和处置被认为是急性分静脉曲张上消化道出血的一线最有效治疗措施。PPI治疗达标的要求是出血黏膜创面局部pH＞6的时间超过20 h/d，这样才能使血小板有效凝集并释放凝血因子Ⅲ（组织凝血因子）而启动血管外凝血机制。对非静脉曲张上消化道出血，PPI的使用以及急症内窥镜检查和处置同样是首要治疗措施。内窥镜检查和处置前、后使用大剂量PPI能够改善内窥镜的治疗效果，减少再出血和内窥镜重复治疗的几率。

1.4 根除幽门螺杆菌

PPI是根除幽门螺杆菌治疗方案的重要组分[4]，其作用为维持抗生素作用的pH环境，达标要求是使幽门螺杆菌所处的环境pH＞5的时间超过18 h/d。PPI及其使用剂量是决定根除幽门螺杆菌治疗方案有效率的重要因素。

1.5 治疗功能性消化不良

PPI也被推荐用于缓解胃酸相关的消化不良症状[5]。上腹痛、烧灼感以及其他空腹状态下出现的上消化道症状被认为与胃酸刺激有关。不过，按症状类型推荐使用PPI或促动力药物（包括联用）对消化不良症状的改善作用并不明显。欧美的研究显示，对幽门螺杆菌筛查阴性、内窥镜检查无器质性改变发现的消化不良患者，PPI改善消化不良症状的有效率只有7%～10%。PPI改善消化不良症状的疗效与PPI的种类或剂量无关，与组胺H2受体拮抗剂治疗的疗效相比也无显著差异。

1.6 治疗急性胰腺炎

PPI能减少胃酸分泌及其对胃和十二指肠近端的刺激，从而产生减少胰腺分泌的作用[6]。因此，PPI在治疗急性胰腺炎等胰腺疾病中亦属于一线用药。不过，PPI治疗急性胰腺炎有效可能还涉及到其他的作用机制。有文献报道称，泮托拉唑可能对胰腺炎症具有直接的治疗作用。

1.7 治疗其他胃肠道疾病或功能紊乱

胃酸对小肠内消化效率的影响大致可分为两种情形：一方面，在生理状态下，胃酸和食物同时进入小肠会引起胆道和胰腺管向小肠内释放消化酶和胆汁酸，这是启动小肠内消化活动的因素之一；另一方面，如果胃酸过强或过快进入小肠，由于pH过低不利于消化酶的激活，也会影响消化效率。此外，进食后食物对胃黏膜的刺激会引起胃结肠反射，而胃酸能够增强餐后胃扩张以及胃黏膜对表面刺激感受的敏感性，使部分患者产生更强的胃结肠反射，表现出餐后不能控制的排便症状即所谓的“慢性腹泻伴餐后急促排便（chronic diarrhea and postprandial urgency, CDPPU）”。PPI治疗CDPPU有明显疗效[7]。另有学者在一篇对消化酶补充疗法治疗慢性腹泻的综述中推荐，对经补充消化酶仍不能满意地改善腹泻症状的患者，可考虑联用PPI以进一步改善消化不良并提高消化酶对腹泻的治疗疗效。

2 长期使用的安全性

尽管PPI在胃酸相关疾病治疗中具有极其重要的地位，但胃酸只是这些疾病的重要的致病环节之一且多数情况下不是始动环节，故多数胃酸相关疾病的治疗需要长期使用PPI。不过，胃酸对维持消化道的正常生理功能至关重要，如是抵御食物中细菌的第一道防线、是维持消化吸收环境和功能（胃和近端小肠的环境pH以及结肠微生态）的重要因素。因此，长期大剂量使用PPI的安全性备受关注。

2.1 致胃肠道肿瘤的顾虑

对长期使用PPI会增加消化道肿瘤发生的顾虑源自PPI可引起高胃泌素血症[8]。PPI能减少胃酸分泌，使位于胃窦和十二指肠近端的G细胞产生的胃泌素增加，而胃泌素具有促进胃肠道黏膜增殖的作用。研究发现，约有超过30%的长期使用PPI患者出现胃肠道黏膜神经内分泌细胞数目增加。不过，迄今为止尚无因长期大剂量使用PPI引起胃肠道类癌的报道。长期使用PPI是否会提高胃癌风险还不确定，流行病学研究也没有发现自PPI进入临床应用后胃癌的发病率升高。但有研究显示，长期使用PPI可能与近端胃（胃底或贲门区）的增生性息肉（胃底腺）有关。PPI对结肠黏膜增殖的影响也备受关注。早年的研究就显示，大剂量使用奥美拉唑可使小鼠结肠黏膜出现瘤样增生，但在人体中未观察到有类似现象。另有研究发现，长期大剂量使用PPI会引起肠道微生态的改变。鉴于PPI可引起高胃泌素血症和肠道微生态改变，迄今尚不能排除长期大剂量使用PPI会引起结肠黏膜增生性改变的可能。

2.2 促进萎缩性胃炎的发生或进展

尽管所有PPI的说明书中均提及“长期大剂量使用可能会加重泌酸胃黏膜的萎缩”[8]，但迄今有关PPI引起了胃黏膜萎缩的报道却很少。来自印度的报道称，1例患者因GERD使用PPI治疗20多年，伴有幽门螺杆菌血清免疫球蛋白G抗体阳性，被报道时的胃内平均pH为6.57。该患者同时伴有维生素B12缺乏、贫血和外周神经末梢炎[9]。目前权威文献的经验性指导意见是，对合并幽门螺杆菌感染患者，如需长期大剂量使用PPI，建议首先进行根除幽门螺杆菌感染的治疗[8]。PPI能抑制胃酸分泌、使幽门螺杆菌的定植范围向近端胃蔓延，这可能是造成胃体黏膜萎缩的重要原因。

2.3 增加感染风险

有研究报道，长期大剂量使用PPI会引起肠道难辨梭状芽胞杆菌感染[10]，但详尽的致病机制还不了解。从理论上推测，长期大剂量使用PPI会导致胃酸分泌过度减少、小肠的消化吸收效率降低，过剩的营养物质到达结肠后对肠道微生物种类将起到选择作用并由此改变微生态，通过细菌移位机制即可增加全身其他系统的感染机会。不过，一项小样本的慢性胰腺炎（消化酶缺乏）患者是否合并使用PPI的研究并未得到有统计学显著差异的结果[11]。此外，还有研究报道，长期大剂量使用PPI易使脆弱人群（老、弱或有合并症的患者）发生社区获得性肺炎。

2.4 导致营养成分缺乏

已有较多研究关注长期大剂量使用PPI是否会引起钙、镁、铁等金属离子以及微量元素或矿物质的缺乏[8]。PPI影响钙吸收或代谢的机制可能涉及钙吸收障碍以及甲状旁腺功能异常等。荟萃分析显示，长期大剂量使用PPI确会提高患骨质疏松症的风险。不过，现有的数据或证据不足以推荐所有使用PPI的患者均需补充钙质或使用促进钙质吸收的药物，也不建议骨质疏松症患者在有PPI适应证时需限制使用PPI。另有文献报道，长期大剂量使用PPI可能引起镁离子缺乏，表现为肌肉抽搐和精神异常等。PPI引起低镁血症的机制尚未明确，但似与PPI的品种和剂量无关。组胺H2受体拮抗剂不会引起镁离子缺乏。部分学者建议，使用PPI前应检测血清镁离子水平[12]，对高危人群可改用组胺H2受体拮抗剂。也有长期大剂量使用PPI致维生素B12缺乏和缺铁性贫血的报道，但现同样没有足够的证据支持使用PPI的患者均需补充维生素B12和铁剂或限制维生素B12或铁缺乏患者使用PPI。

2.5 药物相互作用

从理论上讲，PPI与氯吡格雷代谢途径的竞争关系可能对氯吡格雷的生物利用度产生影响，从而提高氯吡格雷使用者发生心血管不良事件的几率。不过，尽管已有较多的研究关注这一问题，但迄今没有得到确切的结论。需指出的是，不同代谢途径的PPI对氯吡格雷代谢的影响也不同。在临床实践中，是否联用氯吡格雷和PPI取决于对患者的心血管不良事件和上消化道出血的风险评估。选择联用的PPI品种时应考虑患者肝脏细胞色素P450酶的代谢类型（快代谢型、慢代谢型或是中间代谢型）[13-14]。非竞争性代谢的抗血小板药物（如阿司匹林）与PPI联用对预防高风险患者上消化道出血有益[15]。

2.6 对孕妇和胎儿的安全性

两篇著名的文献总结了PPI用于不同妊娠期（早期、中期和后期）孕妇对生活质量、病理妊娠以及畸胎发生率的影响，一致的结论是与未使用PPI患者相比没有显著差异[13-14]。但有少数研究报道，怀孕前4周内使用PPI（兰索拉唑等个别品种）的风险系数＞1[16]。

2.7 其他安全性顾虑

有研究报道使用PPI患者的急性冠脉综合征发病率提高[17]，机制研究显示与PPI能提高血清不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine, ADMA）水平有关。血清ADMA是内源性一氧化氮合成酶的抑制剂，其水平升高在理论上会使一氧化氮合成减少，而一氧化氮是内皮细胞分泌产生的维持冠脉扩张的重要调节分子。进一步的研究发现，PPI可抑制ADMA的降解酶二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH），但对不同的PPI品种对DDAH的抑制作用是否相同尚不清楚。PPI引起肾功能损害和外周血白细胞减少等亦见有报道[18]。

3 在研PPI及意义

现已上市的PPI抑制胃酸分泌的作用足以达到治疗胃酸相关疾病所需的抑酸强度，而新型PPI应在作用时间和代谢途径等方面有所改进[19-20]。埃索美拉唑、左旋奥美拉唑和右旋兰索拉唑都是现有PPI的光学异构体。其他在研PPI还包括leminoprazole、tenatoprazole、ilaprazole和soraprazan等[19-20]，其中leminoprazole既可抑制壁细胞泌酸、又能增强黏液分泌以及前列腺素的生物合成，对细胞和食管黏膜有保护和修复功能。

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