肠促胰岛素相关药物的不良反应

冯波

（同济大学附属东方医院内分泌科 上海 200120）

作为一类2型糖尿病治疗新药，肠促胰岛素相关药物因具有独特的作用机制，临床应用前景良好，但安全性仍受到广泛关注。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽，需注射给药；二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）抑制剂包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，可口服给药。本文概要介绍肠促胰岛素相关药物的不良反应。

1 GLP-1 受体激动剂的不良反应

1.1 艾塞那肽

艾塞那肽的常见不良反应有恶心、呕吐和腹泻等，发生这些不良反应的风险比分别为3.17、3.52和2.27，多出现在治疗初期且是暂时的，严重程度也在轻到中度范围[1-2]。不过，仍有4%的患者因不能耐受艾塞那肽的胃肠道反应而中止治疗[3]。

艾塞那肽单药或与二甲双胍联合治疗发生与艾塞那肽相关的低血糖几率约为5%[4]，而与磺脲类药物联合治疗的此低血糖发生率会明显增高。艾塞那肽治疗的低血糖发生率较甘精胰岛素和预混胰岛素低[2,5]，夜间低血糖发生率也较胰岛素低。

艾塞那肽治疗与胰腺炎相关，但确实的因果关系尚未证实。一项大型回顾性研究比较了2005-2008年使用艾塞那肽或西格列汀治疗患者与使用二甲双胍或格列苯脲治疗患者间的胰腺炎发生风险，发现使用艾塞那肽治疗患者发生胰腺炎的风险为13%、使用西格列汀治疗患者发生胰腺炎的风险为12%，与使用二甲双胍或格列苯脲治疗患者的风险相当[6]。一项对25项临床研究的荟萃分析显示，艾塞那肽治疗与急性胰腺炎无关（风险比为0.84）[7]。临床资料显示，2型糖尿病患者发生胰腺炎和胆道疾病的风险分别是无2型糖尿病者的2.83倍和1.91倍；45岁以上的2型糖尿病患者发生胰腺炎的风险是同年龄段无2型糖尿病者的2.44倍[8]。尽管如此，在艾塞那肽治疗的初始和加量阶段仍应密切关注患者有无胰腺炎的体征和症状，如见患者疑患胰腺炎，应立即停用艾塞那肽并给予适当的临床处理。对确诊的胰腺炎患者，禁用艾塞那肽；对有胰腺炎病史的患者，也不应选用艾塞那肽。

上市后的临床数据显示，艾塞那肽治疗会影响患者的肾功能，包括引起血肌酐水平升高、肾损伤、肾功能不全加重和急性肾衰竭，后者有时需要进行血液透析或肾移植[9]。但在许多患者中，及时给予支持治疗或停用有潜在肾损害作用的药物可使患者的肾功能改变发生逆转。艾塞那肽禁用于重度肾功能不全（血肌酐清除率＜30 ml/min）患者；对中度肾功能不全（血肌酐清除率为30～50 ml/min）患者，在艾塞那肽治疗的初始和加量（从5 µg到10 µg）阶段应特别注意其肾功能情况[9]。

此外，在艾塞那肽治疗患者中有6%出现了对此药的高滴度抗体，其中在1/2（占总试验人数的3%）的患者中发生了降血糖效果下降[9]。艾塞那肽治疗至今未见与甲状腺癌发生有关[7]。

1.2 利拉鲁肽

一项代号为“LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）”的临床开发计划显示，利拉鲁肽的主要不良反应是恶心（45%）、呕吐（56%）、腹泻（19%）和轻微低血糖（＜10%）[10]。其中在LEAD-6研究中，利拉鲁肽治疗患者发生恶心后的持续时间较艾塞那肽治疗患者短，轻微低血糖症状的发生率也较艾塞那肽治疗患者低，但利拉鲁肽治疗组的恶心发生率仍较艾塞那肽治疗组高（分别为5.1%和2.6%），低血糖发生率亦较艾塞那肽治疗组高（分别为7.2%和4.7%）[11]。耐受性方面，利拉鲁肽治疗在6项LEAD研究中的表现相似，有10%～30%的患者发生了短暂的恶心，大多数低血糖事件的严重程度为轻度。

利拉鲁肽治疗与胰腺炎的关系也备受关注，但与艾塞那肽的情况相似，因果关系目前并未确立[10,12-13]。美国FDA在分析利拉鲁肽新药申请资料后发现，利拉鲁肽暴露组和非暴露组的胰腺炎发生率分别为2.2例/1 000患者-年和0.6例/1 000患者-年[14]。不过，最近完成的一项对25项临床研究的meta分析显示，利拉鲁肽治疗与急性胰腺炎的发生无关（风险比为0.97）[7]。

利拉鲁肽在啮齿动物中有促进甲状腺C细胞增殖的作用，故其治疗与甲状腺癌的关系备受重视。美国FDA分析利拉鲁肽新药申请资料后发现，利拉鲁肽暴露组发生甲状腺乳头瘤的几率为1.6例/1 000患者-年，而此几率在艾塞那肽暴露组是0.6例/1 000患者-年[14-15]。meta分析显示，利拉鲁肽治疗与甲状腺癌发生风险提高无关（风险比为1.54）[7]。

在临床试验中，利拉鲁肽暴露组中共有8.6%的患者产生了低滴度的抗利拉鲁肽抗体。此外，在一项利拉鲁肽单药治疗52周的试验中，6.9%的患者产生了对内源性GLP-1的交叉抗体；在另一项利拉鲁肽联合治疗26周的临床试验中，4.8%的患者产生了这一抗体。但此抗体产生的临床意义尚不明确[16]。

2 DPP-4抑制剂的不良反应

2.1 西格列汀

西格列汀治疗的耐受性良好，低血糖发生率较格列吡嗪治疗组低（分别为5%和32%，P＜0.001），同时患者体重平均降低了1.5 kg[17]。近期一项对合计包括10 246例患者的19项随机、双盲临床试验的meta分析显示，西格列汀暴露组和非暴露组的总不良反应发生率相似[18]。对药物相关性不良反应数据进行进一步的分析发现，非暴露组的低血糖、腹泻、腹痛、胃炎、体重增加和感觉异常的发生率更高。西格列汀暴露组的常见不良反应（发生率≥5例/100患者-年）包括低血糖、上呼吸道感染、腹泻、鼻咽炎、流感样症状和头痛；非暴露组发生率较高的不良反应是低血糖、腹泻、上呼吸道感染和流感样症状。西格列汀暴露组的鼻咽炎和头痛发生率在数值上略高于非暴露组。西格列汀暴露组和非暴露组间发生率差异最大的两种不良反应是低血糖和腹泻，分析显示非暴露组的低血糖和腹泻发生率更高，这可能与此组患者同时还使用了磺脲类或胰岛素类药物和二甲双胍有关。排除磺脲类和胰岛素类药物影响后的亚组汇总分析显示，西格列汀暴露组（n=4 175）和非暴露组（n=3 572）的低血糖发生率分别为3.1例/100患者-年和3.3例/100患者-年；同样，排除二甲双胍影响后的亚组汇总分析显示，西格列汀暴露组（n=3 904）和非暴露组（n=3 310）的腹泻发生率分别为4.9例/100患者-年和5.0例/100患者-年。这些差异均无统计学意义。

使用西格列汀治疗不会提高患者的心血管不良事件发生率。西格列汀暴露组的心血管事件发生率为0.6例/100患者-年、非暴露组为0.9例/100患者-年，组间差异无统计学意义。

该荟萃分析还进行了与恶性肿瘤（排除非黑素瘤皮肤癌）相关的敏感性分析，结果显示西格列汀暴露组和非暴露组均为0.8例/100患者-年。对非恶性赘生物，报道较多的为平滑肌瘤和脂肪瘤，发生率在两组中相似且均较恶性肿瘤的发生率更低。

在该荟萃分析中，血管神经性水肿的发生率在使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者中是0.06例/100患者-年（西格列汀暴露组）和0.08例/100患者-年（非暴露组），在未使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者中是0.03例/100患者-年（西格列汀暴露组）和0.04例/100患者-年（非暴露组）。皮疹是发生率≥1例/100患者-年的唯一一种皮肤相关不良反应。西格列汀暴露组和非暴露组的骨折、感染和肝转氨酶水平升高的发生率的组间差异也无统计学意义。

2.2 维格列汀

同其他DPP-4抑制剂相同，维格列汀治疗也具有较好的安全性和耐受性，低血糖风险低且不增加体重[19]。

仍有维格列汀治疗引发胰腺炎的报道。但一项对38项临床试验、合计包括8 000多例患者的荟萃分析显示，维格列汀暴露组和非暴露组中发生胰腺炎的患者数分别为10和11例[20]，表明维格列汀治疗不会提高胰腺炎的发生率。

曾有临床报道称，维格列汀每日1次口服100 mg治疗患者的肝转氨酶水平升高发生率较其每日2次、每次口服50 mg治疗组和安慰剂组高。为此，维格列汀的推荐剂量方案已被改为每日2次、每次口服50 mg，同时需在患者开始用药前和用药第1年内每3个月、此后每年各检测1次肝功能[21]。一项荟萃分析发现，肝转氨酶水平升高发生率（＞3倍正常值）在维格列汀单药治疗组和维格列汀联合其他降血糖药物（双胍类、磺脲类、格列酮类、胰岛素类药物）治疗组间没有统计学差异，且肝转氨酶水平升高与胆红素水平升高不相关[20]。

动物实验发现，维格列汀和沙格列汀可引起猴发生坏死性皮肤损害，但其他DPP-4抑制剂无此现象。所有DPP-4抑制剂在临床试验中均未被发现可引起坏死性皮肤损害[22]。维格列汀每日1次50 mg（n=26）和每日2次、每次50 mg（n=95）治疗的皮肤相关不良反应（溃疡、水疱、皮肤损害）发生率分别为1.3%和1.6%，非暴露组为1.3%（n=78）。轻度肾功能不全不是全部不良反应的前兆影响因素[20]。

2.3 沙格列汀

沙格列汀治疗对患者体重无显著影响，主要不良反应包括头痛、上呼吸道感染、尿路感染、关节痛、恶心和咳嗽等。有一些临床试验发现，沙格列汀可轻度、可逆性地、剂量依赖性地降低患者的淋巴细胞计数，但这一情况在其他DPP-4抑制剂中未有报道，临床意义也尚不明确[23-24]。一项对5项临床试验的meta分析评估了沙格列汀每日1次口服2.5、5或10 mg治疗对患者、尤其是≥65岁的老年患者的有效性和安全性，发现尿路感染、鼻咽炎、腹泻和背痛是老年患者的最常见不良反应，其中背痛发生率高于安慰剂组（分别为7.7%和4.4%）[25]。

2.4 阿格列汀

阿格列汀治疗的不良反应包括感染、胃肠道反应和头痛等。阿格列汀治疗组的皮肤不良反应（多数表现为瘙痒）发生率（12.8%～15.2%）是安慰剂组（6.3%）的2倍多[26]。老年（≥65岁）患者的不良反应发生率显著高于非老年（＜65岁）患者。在总患者人群中，阿格列汀治疗的最常见不良反应是鼻咽炎和尿路感染（发生率均＜5%）[27]。

2.5 利格列汀

利格列汀治疗的不良反应总发生率高于安慰剂组（分别为5.1%和3.6%），最常见不良反应是头痛、高血压和背痛[28]。

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