脂蛋白(a)对冠心病影响的研究进展*

唐慧芸 宋道平** 徐世荣

（1.上海市浦东新区金杨社区卫生服务中心 上海 200136；2.同济大学附属上海东方医院 上海 200120）

冠心病(coronary heart disease, HCD)是危害人类生命的主要疾病之一。随着人口老龄化进程的加速，冠心病的发病率也在不断增加，已成为危害我国居民健康的常见病，并且呈明显增长趋势。许多前瞻性及流行病学和临床研究证实，血清脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]在动脉粥样硬化发生、发展、脂质代谢紊乱中起着重要的作用，Lp(a)干扰纤溶系统会促进动脉硬化和血栓形成。血清Lp(a)的升高不但与全身大动脉硬化相关，而且与心肌梗死的发生、发展有关，是冠心病的一个较好的预测指标。但Lp(a)是否作为冠心病的独立危险因子尚有争论，而且脂蛋白(a)对冠心病诊断价值是否优于其他指标尚无定论，本文对血清脂蛋白(a)在冠心病等疾病诊治中的意义进行综述。

1 LP (a）的生物化学特征

LP(a)是一种独立的特殊的脂蛋白。1967年被挪威Berg[1]首先发现并命名，1972年Dalhen[2]首先在冠心病患者的血浆脂蛋白中发现有一种脂蛋白并证实该区带即Lp(a)。Lp(a)由低密度脂蛋白和载脂蛋白(Apo）A组成，主要成分是胆固醇。Lp(a)在肝脏合成[3-4]，特征性结构为Apo A，由特异的Apo A与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的Apo B100通过二硫键工价相连而成[5]，不能转化为其他种类的脂蛋白，是一种敏感的急性时相蛋白[6]。其血浆浓度是通过Apo A与在肝细胞表面新合成的Apo B的结合率来调节的[7]。有学者认为，Lp(a)的浓度由遗传因素决定[8]，对同一个体其LP(a)测定值相对恒定，几乎不受年龄、性别、营养、药物、饮食、血浆中LDL-C、甘油三酯、胆固醇或载脂蛋白等的影响[9]。但近几年也有学者认为一些非遗传因素在一定程度上会影响血浆Lp(a)的浓度，如酒精可使血浆Lp(a)浓度降低60%左右，烟酸、新霉素等药物也可降低血浆Lp(a)水平，但尚缺乏循证医学证据。目前，他汀类药物已经成为冠心病治疗的基石，但其对Lp(a)的影响存在争议。有实验指出，一些稳定性心绞痛或急性冠脉综合征的患者经他汀治疗后Lp(a)反而升高[10]。

2 Lp(a)的致病原理

大量临床研究证实，Lp(a)水平升高与冠心病、急性心肌梗塞、脑卒中等心脑血管疾病密切相关。尸体解剖证实，Lp(a)存在于主动脉和冠状动脉粥样硬化斑块中[11]，有很强的致动脉粥样硬化和促血栓形成作用[12]。Lp(a)致动脉粥样硬化(AS)机制尚未完全明了，公认的致病机制主要有：①Lp(a)在动脉壁发生氧化修饰，刺激内皮细胞分泌更多的细胞因子和生长因子，促进泡沫细胞形成及血管平滑肌细胞增生等导致动脉硬化的发生。氧化型Lp(a)具有更强大的损害内皮依赖的血管舒张功能及刺激血管平滑肌生长的生物学效应，致AS作用比氧化型LDL更明显[13]。②1986年Murai[14]提出了Lp(a)与纤维蛋白溶解酶原之间具有高度的结构同源性学说：由于两者高度同源，Lp(a)竞争性抑制纤维蛋白溶解原与激活剂的结合，减少纤溶酶原转化为纤溶酶继而抑制纤维蛋白的溶解，促进了血栓的形成和动脉粥样硬化的发展[15]。③Lp(a)与上皮细胞黏附分子表达有关，Takami等[16]认为Lp(a)增强了细胞内黏附分子-1(ICAM-1)的表达，从而促进白细胞(特别是单核细胞)对血管内皮的黏附性及向血管内皮的转移，在动脉粥样硬化的早期和炎性心血管疾病方面均起到重要作用，被认为是一种敏感的急性时相蛋白。

3 Lp(a)与冠心病关系的国内外临床实验

国内外的大量研究证实，Lp(a)是冠心病的独立危险因素[17]。但近年来也有研究指出，LP(a)对冠心病的预测值及似然比(likelihood ratio, LR)并不优于其他血脂指标，联合低密度脂蛋白、胆固醇可提高阳性预测值及似然比。在Logistic的多元回归中，LP(a)与冠心病的相关性不优于其他指标，当联合低密度脂蛋白胆固醇检测可进一步提高其诊断价值。Craig等[18]实验证实血浆Lp(a)浓度增高将会增加冠心病的风险，在伴有LDL-C增高的人群中这一现象更为明显。但国内一项血脂各危险因素对冠心病、脑梗塞的敏感度研究[19]证实：Lp(a)＞甘油三酯（TG）＞LDL-C＞胆固醇（TC）＞高密度脂蛋白（HDL）＞apoB＞apoA1，提示了Lp(a)对冠心病、脑梗塞的预测优于其它血脂指标，临床上应优先考虑应用该指标。针对Lp(a)与冠心病的关系有必要进一步进行研究讨论。但更多的实验证实血浆Lp(a)浓度＞300 mg/L时，患冠心病的危险性将明显增加。在丹麦哥本哈根市的一项研究中，Kamstrup等[20]对9 330名普通人群进行了为期10年的随访，其中498名发展成为心肌梗塞。对他们的血浆Lp(a)浓度进行分析后发现，高Lp(a)浓度可使心肌梗塞患病风险提高3～4倍。研究结果还表明，Lp(a)的浓度与周围动脉粥样硬化症及颈动脉粥样硬化症等其他动脉粥样硬化疾病的发病率明显相关，这也支持Lp(a)参与动脉粥样硬化疾病发生的假设[21]。

血浆Lp(a)浓度还可以判定冠心病的严重程度[22]，与冠状动脉分支病变的数目、狭窄程度、病变的长度范围以及支架置入术后的再狭窄呈正相关[23-24]。国内一项血浆LP(a)与冠心病的研究显示，选择经冠状动脉造影证实的冠心病患者与正常者对照，测定LP(a)浓度。结果显示冠心病组LP(a)浓度明显高于正常组；心肌梗死LP(a)浓度明显高于不稳定性心绞痛及稳定性心绞痛；冠状动脉2支或3支病变者的LP(a)浓度明显高于1支。得出的结论是LP(a)升高是冠心病的一个危险因素，有必要进行及时监测及干预[25-26]。1988年在美国芝加哥召开了有关Lp(a)的国际会议，一致同意将其作为冠心病新的独立危险因素。

4 小结与展望

综上所述，Lp(a)在冠状动脉病变中起着重要作用，虽然还存在争议，但作为冠心病的独立危险因素已基本肯定。但进行疾病诊断时应结合临床和其他指标。Lp(a)代谢的确切机制、理想的血浆水平以及过低的血浆Lp(a)浓度是否有益等问题目前尚无明确的研究，有待更多的基础与临床研究加以证实。

随着血脂研究的不断深入，冠心病的调脂治疗已远远不仅限于HDL-C的达标。对HDL-C已经达标的患者，仍然存在着“血脂残余风暴”的影响，Lp(a)正是其主要的危害因素之一。如何有效降低Lp(a)水平，进一步减少“血脂残余风暴”，需要更多的临床研究及循证医学证据。

近年来，随着他汀类药物在冠心病患者一、二级预防中的广泛使用，有研究发现他汀治疗后Lp(a)有升高的趋势。但最终Lp(a)是升高还是降低，以及其变化对心血管事件的影响尚无明确的研究结论。Lp(a)值的降低同样有临床意义，但参考值的低限尚未建立。总之，Lp(a)是冠心病的独立危险因素，这一观点已被大部分学者所接受[27-28]，降低Lp(a)的血浆水平也是非常必要的。但在治疗方面，目前既无有效降低LP(a)的方法，也无明确的研究。因此，让临床医师对LP(a)水平的变化进一步进行追踪观察就显得十分重要，其研究结果将为预防减少冠心病事件的发生而发挥作用。

参考文献

[1] Berg K.A new serum type system in man-the LP system[J].Acta Pathol Microbiol Scand, 1963, 59(2): 369-389.

[2] Dahlen G, Ericson C, Furberg C.Study on pre-beta1 lipoprotein fraction[J].Ann Biol Clin (Paris), 1973, 31(2):115-117.

[3] 武须军.脂蛋白(a)测定及临床意义[J].国外医学·临床生物化学分册, 1990, 11(1): 17-20.

[4] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会, 肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病学杂志, 2001, 9(1): 56-62.

[5] Dahlen GH.Lipoprotein in cardiovascular disease[J].Atherosclerosis, 1994, 108(2): 111-126.

[6] 张丽霞, 只野寿太郎, 山本匡夫.Lp(a)是最敏感的急性时相反应蛋白[J].中华医学检验杂志, 1997, 20(3): 167-168.

[7] 王燕.脂蛋白(a)水平与心血管疾病相关性研究进展[J].心血管病学进展, 2010, 31(6): 853-856.

[8] Kwiterovich PO, Virgil DG, Garrett ES,et al.Lipoprotein in heterogeneity at birth:in fl uence of gestational age and race on lipoprotein subclasses an Lp(a) lipoprotein[J].Ethn Dis, 2004,14(3): 351-359.

[9] 胡秀华, 王燕.血清脂蛋白(a)检测在心脑血管疾病诊断中的应用价值[J].检验医学与临床, 2009, 6(18): 1599-1599.

[10] Choi SH, Chae A, Miller E,et al.Relationship between biomarkers of oxidized low-density lipoprotein，statin therapy, quantitative coronary angiography and atheroma:volume observations from the REVERSAL （Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering）study[J].J Am Coll Cardiol, 2008, 52(1): 24-32．

[11] 赵水平, 许丹焰.氧化型脂蛋白(a)对血管内皮细胞血小板衍生生长因子B链表达的影响[J].中华老年医学杂志,2000, 19(4): 277-280.

[12] Miles LA, Fless GM, Scand AM,et al.Interaction of Lp(a)with plasminogen bing sites on cell[J].Thromb Haemost,1995, 73(3) : 458-465.

[13] 任宪辉, 张英芬, 苏咏梅.脂蛋白(a)检测对诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病的意义[J].医学综述, 2010, 16(13):2070-2071.

[14] 赵金霞, 张璞玉, 董争鸣.急性脑梗死患者血清脂蛋白(a)和血浆血小板活化率相关性研究[J].实用医技杂志, 2005,12(21): 3036-3038.

[15] 李德志, 王忠诚, 张玉琪, 等.下丘脑损伤与血钠紊乱的动物实验研究[J].中华神经外科杂志, 2004, 20(6): 479-482.

[16] 赵继宗.神经外科手术精要与并发症[M].北京: 北京大学医学出版社, 2004: 146-147.

[17] 彭享胜, 周澎.脂蛋白(a)与冠心病[J].心血管病学杂志,2002, 23(3) :1732-1761.

[18] Craig WY, Neveux LM, Palomaki GE,et al.Lipoprotein(a)as a risk factor for ischemic heart disease: meta analysis of prospective studies[J].Clin Chem, 1998, 44(11): 2301-2306.

[19] 姜宇海.脂蛋白(a)与冠心病、脑梗死的相关性研究[J].实用临床医学, 2007, 8(3): 3-4.

[20] Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A,et al.Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the copenhagen city heart study[J].Circulation, 2008, 117(2): 176-184.

[21] 盛辉.脂蛋白(a)是主要冠脉事件的独立危险因子[J].事件临床药物, 2003, 24(2): 109-110.

[22] 李牧蔚, 沈玉祥.血浆脂蛋白(a)与血栓形成[J].心血管病学进展, 2003, 24(4): 252-253.

[23] 刘新兵, 曹国良, 冯六六, 等.血清脂蛋白(a)与冠状动脉支架置入术后心血管事件和再狭窄的关系研究[J].中华现代中西医杂志, 2005, 3(14): 1254-1256.

[24] Kamitani T, Taniguchi T, Miyai N,et al.Association between plasma lipoprotein(a) concentration and restenosis after stent implantation [J].Circ J, 2005, 69(6): 644-649.

[25] 邢雪琴, 王文强, 陈小平.血浆脂蛋白(a)与冠心病的相关性研究[J].世界中西医结合杂志, 2009, 4(9): 654-655.

[26] 黄克钧, 朱中玉, 高传玉, 等.Lp(a)及其联合其他血脂指标对冠心病诊断价值的评价[J].中华动脉硬化杂志, 2004,12(5): 589-591.

[27] Luc G, Band J M, Arveiler D,et al.Lipoprotein(a) as a predictor of coronary heart disease: the PRIME Study [J].Atheroerosis, 2001, 163(2): 377-384.

[28] Lundatam U, Herlitz J, Karlsson T,et al.Serum lipids,lipoprotein(a) level, and apolipoprotein(a) isoforms as prognostic markers in patients with coronary heart disease[J].J Intern Med, 2002, 251(2): 111-118.