长效支气管扩张剂盐酸奥达特罗

沈继敏 郝济敏 时国朝

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 上海 200025）

长效 β2-肾上腺能受体激动剂（long-acting β2-adrenoceptor agonists,LABA）已广泛用于慢性气道疾病如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的治疗，目前最主要的此类药物为福莫特罗和沙美特罗，它们可单独或与吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid,ICS）联合用药，是慢性气道疾病的最重要的对症治疗药物。福莫特罗和沙美特罗的半衰期均在12 h左右，故需每日吸入2次。近年来，人们还在开发茚达特罗（indacaterol）和盐酸奥达特罗（olodaterol hydrochloride）等超长效β2-肾上腺能受体激动剂。由于它们的半衰期更长、可每日1次用药，故有望提高患者的治疗依从性。

1 药理作用

盐酸奥达特罗的化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮单盐酸盐，由Boehringer Ingelheim公司开发，是一种新型选择性速效LABA，对β2-肾上腺能受体（简称β2-受体）的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12 h，可维持24 h的支气管扩张作用，故可每日1次用药[1]。

体外实验显示，盐酸奥达特罗具有接近全效的β2-受体激动作用（半最大效应浓度为0.1 nM，与异丙肾上腺素的亲和力内部活性达88%）。盐酸奥达特罗有对不同的β-肾上腺能受体的效应也不同的特点，对β2-受体有完全的激动剂效应，而对β1-肾上腺能受体则为部分性的激动剂。福莫特罗和沙美特罗对所有的β-肾上腺能受体都分别表现出完全激动剂（福莫特罗）和部分激动剂（沙美特罗）的效应。盐酸奥达特罗的这种特性可以解释其有强效的支气管扩张作用、但心血管副作用却很少的现象[2]。盐酸奥达特罗具有高度的受体选择性，结合力测定结果显示其对β2-受体的亲和力分别是对β1-和β3-肾上腺能受体亲和力的219和1 622倍[3]。一项体外人类支气管刺激实验表明，盐酸奥达特罗可阻断不同支气管刺激物（如组胺、乙酰甲胆碱）的收缩作用，且该效应呈剂量相关性并与全效β2-受体激动剂福莫特罗相似。体外实验显示，长期使用福莫特罗可导致β2-受体减敏，而长期使用盐酸奥达特罗没有发现有相似现象[2]。

盐酸奥达特罗和福莫特罗的体内效应已在豚鼠和狗中进行了比较。对这两种动物模型均给予24 h的乙酰甲胆碱刺激，盐酸奥达特罗均显示有24 h的长效支气管扩张作用，而同等剂量的福莫特罗的作用时间小于24 h。在作用起效时间上，盐酸奥达特罗和福莫特罗均表现出同样的速效作用。每日使用1次的盐酸奥达特罗比短效支气管扩张剂和每日使用2次的LABA有更多的优势：①方便患者使用，提高患者的依从性；②持续改善（24 h）患者的气流受限症状[2]。

有研究证明，盐酸奥达特罗可以通过控制转移生长因子介导的中性粒细胞性炎症反应而产生在COPD中的抗炎作用[4]。人肺表达β2-受体可抑制纤维化进程，故LABA可用于支气管哮喘和COPD的长期治疗以抑制纤维化，但盐酸奥达特罗有无此作用尚未有明确的报道[5]。

盐酸奥达特罗吸入剂的制剂规格（以奥达特罗计）为2.5 μg/喷，推荐使用剂量为每日1次2喷。

2 临床研究

2.1 II期试验

“27号研究”和“5号研究”分别评价了盐酸奥达特罗在COPD和哮喘患者中的治疗效果。研究结果表明，盐酸奥达特罗可使COPD患者的1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）在给药后24 h内平均提高12%以上，且此效果与剂量增加呈正比。盐酸奥达特罗每日5、10或20 μg的治疗效果优于福莫特罗每日2次、每次12 μg。在哮喘患者中，盐酸奥达特罗也有一定的治疗效果[1]。

2.2 III期试验

48周的美国“11号研究”、“12号研究”和欧洲“13号研究”、“14号研究”均评价了盐酸奥达特罗的长期疗效。COPD患者的入组标准包括年龄＞40岁、吸烟指数＞10年支和“COPD全球倡议（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）”分期≥II期，排除哮喘患者。对患者的基础治疗可包括支气管扩张剂（如短效和长效抗胆碱能药）和抗炎药物（如口服糖皮质激素、ICS和茶碱类药物）。患者被随机、双盲分组，分别给予盐酸奥达特罗每日5或10 μg、或安慰剂治疗（两项欧洲研究中还有福莫特罗每日2次、每次12 μg治疗组）。试验结果显示，盐酸奥达特罗组患者的基线平均FEV1为1.165～1.252 L，使用盐酸奥达特罗治疗后的平均FEV1为1.338～1.408 L，提高了13.6%～16.6%。试验还同时评价了盐酸奥达特罗每日5和10 μg两种剂量治疗的效果，结果表明这两种剂量在给药初期及末期改善COPD患者FEV1的效果相当[1]。

另外4项6周试验（“24号研究”、“25号研究”、“39号研究”和“40号研究”）评价了盐酸奥达特罗的24 h支气管扩张效果。肺功能检测显示，使用盐酸奥达特罗每日1次吸入治疗可使患者的FEV1在24 h内维持在1.1 L以上，显著高于对照组患者。“24号研究”、“25号研究”及“39号研究”、“40号研究”还分别比较了盐酸奥达特罗每日5 μg与福莫特罗每日2次、每次12 μg及盐酸奥达特罗每日5 μg与噻托溴铵每日18 μg治疗COPD患者的疗效，结果显示各组的疗效并无显著的差异[1]。

盐酸奥达特罗不仅可明显改善患者的肺功能指标，而且可明显改善患者的主观症状。“13号研究”和“14号研究”使用《基线/转换呼吸困难指数（Baseline/Transition Dyspnea Index）》和《圣乔治呼吸问卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》对患者进行了评价。在治疗24周后，使用盐酸奥达特罗每日5 和10 μg治疗患者的生活质量评分均得到改善，与安慰剂组相比有显著差异，但在盐酸奥达特罗两种剂量之间无明显差异，且与福莫特罗每日2次、每次12 μg治疗的效果相当。研究还表明，盐酸奥达特罗治疗可减少患者的日间和夜间急救用药的使用次数[1]。

以上试验数据表明，盐酸奥达特罗每日5 μg治疗可明显改善COPD患者的肺功能及症状，且效果与经典LABA相当。盐酸奥达特罗的主要禁忌证是不能作为急救药物治疗COPD急性加重和不能单独用于哮喘治疗[1]。

3 不良反应

在一项有4 312例患者（其中COPD患者3 353例）参与的研究中，48周间共观察到53例患者死亡，各组的死亡率基本相同：对照组为1.5%、盐酸奥达特罗5 μg组为1.5%、盐酸奥达特罗10 μg组为1.9%、福莫特罗组为2.2%。最常见的死亡原因为COPD急性加重、呼吸衰竭和肺炎。各组的严重不良反应发生率也基本相同：对照组为16.4%、盐酸奥达特罗5 μg组为15.8%、盐酸奥达特罗10 μg组为16.6%、福莫特罗组为15.0%。最常见的严重不良反应包括COPD急性加重（5.8%）、肺炎（1.8%）、骨折（0.5%）和心房纤维性颤动（0.5%）；常见的导致停药的不良反应包括COPD急性加重（2.2%）、呼吸困难（0.4%）、肺炎（0.3%）和心房纤维性颤动（0.3%）。各组患者的常见不良反应没有显著差别，最常见不良反应为COPD急性加重（28.3%）和鼻咽炎（9.8%）[6]。

在实验室检查指标中，常见的指标异常主要是血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase,CPK）水平升高和低钾血症。与安慰剂相比，使用盐酸奥达特罗5和10 μg治疗可使CPK水平显著升高、甚至超过正常范围，福莫特罗组中也观察到有此现象。然而，CPK水平升高的患者并未表现出不良反应增加。在健康志愿者中，盐酸奥达特罗10～20 μg治疗可降低血钾水平，但呈一过性[6]。

自分别通过吸入给药和十二指肠内给药的试验得到的数据显示，在给定的支气管扩张活性条件下，与福莫特罗相比，盐酸奥达特罗对心血管（通过心率评价）和代谢（通过血浆钾、葡萄糖和乳汁评价）的安全性更高[2]。

4 药物联用

动物实验显示，在噻托溴铵治疗乙酰甲胆碱介导的支气管收缩时加用盐酸奥达特罗可以显著提高噻托溴铵的支气管扩张作用的持续时间[7]。也有研究证明，COPD患者使用Respimat Soft Mist吸入器每日1次吸入盐酸奥达特罗-噻托溴铵（10/5 μg）治疗4周能获得较单独使用噻托溴铵每日1次5 μg更好的24 h支气管扩张效果[8]。一项II期临床试验比较了盐酸奥达特罗和噻托溴铵联用和单独治疗COPD患者的效果。与相应剂量的盐酸奥达特罗单独治疗相比，盐酸奥达特罗（5和10 μg）和噻托溴铵（1.25、2.5和5 μg）的所有剂量联用治疗均显示有显著效果。在这项随机、双盲、部分交叉的4周试验中，盐酸奥达特罗和噻托溴铵联用明显改善了COPD患者的肺功能，使FEV1在给药后前6 h内平均提高340 ml、FEV1谷值提高160 ml；与单独噻托溴铵治疗相比，FEV1在给药后前6 h内平均提高140 ml、FEV1谷值提高84 ml[4]。目前，这两种药物联用的III期临床试验正在进行中。

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