超长效β2-受体激动剂茚达特罗

张旻 周新

（上海交通大学附属第一人民医院 上海 200080）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以气流不完全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善肺功能是该病治疗的重要目标[1]。目前，用来缓解COPD患者症状的主要为需每日2次用药的福莫特罗和沙美特罗等长效β2-受体激动剂。茚达特罗的持续作用时间超过24 h，不仅方便给药且可提高患者的依从性[2]，从而快速、持久和稳定地控制COPD患者的呼吸困难症状，改善其肺功能。

1 药理学特性

1.1 化学结构

茚达特罗的化学名称为5-{(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，主要自卡莫特罗（carmoterol）发展而来[3]。

1.2 药代动力学特性

茚达特罗经气道给药后在15 min～1 h内血药浓度达最高值[4]，药物半衰期长达30 h以上，具有起效迅速、给药后5 min即显现支气管扩张作用以及作用持续时间长、可每日1次用药的特点。

1.3 对β2-受体的激动效应

茚达特罗是β2-受体的部分激动剂、但接近于完全激动剂，其对β2-受体的亲和力与福莫特罗相当，而内在活性高于沙美特罗[5]。茚达特罗主要通过激活细胞内的腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷、减少游离钙离子释放而致气道平滑肌松弛[6]。茚达特罗也能抑制肥大细胞释放组胺、白三烯和前列腺素等炎症介质，并可通过抑制中性粒细胞浸润、降低血管通透性而产生一定的抗炎作用[7-8]。有关研究表明，低剂量茚达特罗的受体减敏效应低于福莫特罗和沙美特罗[7]。

2 临床疗效评价

2.1 与安慰剂对照的疗效评价

“INLIGHT-1”研究是比较茚达特罗（150 μg/d）和安慰剂治疗416例中、重度COPD患者的12周随机、双盲研究，结果显示在第12周时茚达特罗组患者的1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）谷值与安慰剂组相比获得了有意义的临床改善（130±24 ml, P＜0.001），且日间和夜间急救药物的使用次数也较安慰剂组减少（P＜0.001）[5]。

“INDORSE”研究是比较不同剂量的茚达特罗（150和300 μg/d）治疗415例中、重度COPD患者的52周随机、双盲研究，主要评价茚达特罗的长期疗效及安全性。结果显示在整个研究期间，茚达特罗组患者的FEV1谷值均较安慰剂组提高，且在第52周时差异达170 ml。茚达特罗组患者的《圣乔治呼吸问卷（St.George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ）》评分总分均较安慰剂组下降（均P＜0.05）；茚达特罗两剂量治疗组的COPD急性加重发生率分别为0.39和0.38次/年，均较安慰剂组（0.54次/年）下降（均P＜0.05）；急救药物使用次数减少分别为1.2和1.4次/d，亦均优于安慰剂组（0.1次/d）（均P＜0.001）[9]。

2.2 与其他长效β2-受体激动剂比较的疗效评价

“INSIST”研究是比较茚达特罗 150 μg/d（n=560）和沙美特罗每日2次、每次50 μg（n=563）治疗中、重度COPD患者的12周多中心、随机、对照研究，结果显示茚达特罗组患者的FEV1谷值在第12周时较对照组平均提高60 ml（P＜0.001），具有临床意义；茚达特罗组患者的《转换呼吸困难指数（Transition Dyspnea Index, TDI）》分值较沙美特罗组有统计学意义地升高，具有临床意义的改善的患者数亦多于沙美特罗组（比值比为1.41, P＜0.05）；茚达特罗组患者每日使用急救药物的次数较沙美特罗组更少（平均差值-0.18次/d, P＜0.05），且不使用急救药物的天数的百分数更高（平均差值-4.4个百分点, P＜0.05）[10]。

“INLIGHT-2”研究的设计与“INSIST”研究相似，但为期6个月且增加了安慰剂组，是对998例中、重度COPD患者进行的一项随机、双盲临床研究。结果显示，茚达特罗组患者的FEV1谷值在第12周和第26周时较沙美特罗组分别提高60和70 ml（均P＜0.001）；茚达特罗组患者在第12周时的《SGRQ》评分较沙美特罗组高2.1分（P＜0.05），平均《TDI》分值亦较沙美特罗组升高0.55（P＜0.05）；60%的茚达特罗治疗患者获得有临床意义的呼吸困难改善（《TDI》分值改善≥1），显著优于沙美特罗组（51%）；茚达特罗组患者不需使用急救药物的天数、清晨和夜间最大呼气流量（peak expiratory flow, PEF）以及从事日常活动的能力也较沙美特罗组有统计学意义地改善（均P＜0.05）[11]。

“INVOLVE”研究是为期1年的比较茚达特罗、福莫特罗和安慰剂疗效和安全性的研究，中、重度COPD患者被随机分为茚达特罗300 μg/d（n=437）或600 μg/d (n=428)、福莫特罗每日 2次、每次12 μg（n=435）和安慰剂4组（n=432）。结果显示，第12周时茚达特罗治疗患者的FEV1谷值较福莫特罗组提高100 ml（P＜0.001），且此差异维持至第52周；茚达特罗治疗患者在第12周时的《TDI》分值较福莫特罗组有统计学意义地升高；茚达特罗两剂量治疗组患者的平均每日使用急救药物的次数和不需使用急救药物的天数都优于福莫特罗组（均P＜0.05）[12]。

2.3 与噻托溴铵比较的疗效评价

“INTIME”研究是比较茚达特罗150或300 μg/d、噻托溴铵18 μg/d和安慰剂治疗中、重度COPD患者的随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，结果显示在第14天时茚达特罗150和300 μg/d治疗两组患者的FEV1谷值较噻托溴铵组分别提高40和30 ml，符合非劣效标准，且在第1天时的起效均更快速：给药后5 min时，茚达特罗150 μg/d治疗患者的FEV1提高120 ml、茚达特罗300 μg/d治疗患者提高130 ml，而噻托溴铵组患者增高50 ml（均 P ＜ 0.001）[13]。

“INHANCE”研究是比较茚达特罗 150 μg/d（n=416）和 300 μg/d（n=416）、噻托溴铵 18 μg/d（n=415）和安慰剂（n=418）治疗中、重度COPD患者的26周研究，茚达特罗和安慰剂3组为双盲、但噻托溴铵组为开放设计。结果显示，在第12周时两种剂量的茚达特罗治疗都不劣效于噻托溴铵（均P＜0.001）；在第4、第8和第12周时茚达特罗300 μg/d 组患者的《TDI》分值都优于噻托溴铵组（均P＜0.05），且《TDI》分值达到有临床统计学意义的改善的患者百分数也高于噻托溴铵组（均P ＜ 0.01）[14]。

“INTENSITY”研究是为期12周的多中心、双盲、安慰剂对照研究，中、重度COPD患者随机入组茚达特罗 150 μg/d组（n=794）或噻托溴铵 18 μg/d组（n=799）。结果显示，在第12周时两组患者的FEV1谷值基本相似（茚达特罗组为1.44 L、噻托溴铵组为1.43 L），即茚达特罗治疗不劣效于噻托溴铵；茚达特罗组患者的《TDI》分值较噻托溴铵组有统计学意义且有临床意义地升高（分别为2.01和1.42, 均P＜0.001），《SGRQ》评分有临床意义地改善（≥4分）的患者数也多于噻托溴铵组（比值比为1.43, P＜0.001）；茚达特罗组患者的急救药物使用次数较噻托溴铵组更少（P＜0.001），COPD难控制的天数显著减少[15]。

3 安全性和耐受性

β2-受体激动剂的不良反应主要是由其作用于呼吸系统以外的β2-受体所引起的，包括心悸、头痛、低血钾、高血糖和肌肉震颤等。上述各临床研究表明，茚达特罗治疗的不良事件发生率与其它治疗组和安慰剂组相似，在心电图QT间期、血钾浓度和血糖浓度上也无有临床意义的差别。多项研究提示，茚达特罗的常见不良反应为头痛和吸入后咳嗽，吸入高剂量的茚达特罗后还可引起肌肉震颤等不良反应[16-17]。Hosoe等[18]对白种人和日本COPD患者进行的比较研究表明，茚达特罗在此两人种间的安全性没有差异。茚达特罗的耐受性和安全性较好、对心血管和骨骼肌肉系统的不良反应少，这些已获得多数研究者的认同。

4 结语

综上所述，茚达特罗能经迅速、长时间地松弛支气管平滑肌而改善COPD患者的肺功能，较沙美特罗和福莫特罗更有效，且在提高FEV1谷值方面至少与噻托溴铵相当；茚达特罗改善《SGRQ》评分的疗效优于沙美特罗、福莫特罗和噻托溴铵，长期疗效研究还显示其能减少COPD急性加重风险。茚达特罗同时具有可一日1次用药、起效迅速且对肺过度充气的改善作用，是需持续使用β2-受体激动剂治疗的中、重度COPD患者的良好选择。

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