健康和疾病的发育起源

李君 李婷

(同济大学附属第一妇婴保健院 上海 200040)

高血压、冠心病、2型糖尿病、肿瘤等慢性疾病一直被认为是基因和环境共同作用的结果，然而近十余年来的一系列流行病学和实验室研究发现，几乎所有的成人慢性疾病都与发育早期的环境相关，即健康与疾病的发育起源学说。这个领域的丰硕研究成果提示临床医生，重视胎儿宫内环境和出生后发育早期环境的重要性。

1 健康与疾病的发育起源学说发展史

20世纪80年代，英国David Barker教授发现英格兰和威尔士1968-1978年间冠心病死亡率的地区分布与1921-1925年间新生儿死亡率的地区分布惊人的一致[1]，这个发现与当时人们认为冠心病与高脂饮食或富裕水平相关的认识相悖。在此基础上，Barker教授进行了一系列的研究，结果表明孕期营养缺乏与后代心血管疾病、高血压病、糖代谢异常、中心性肥胖和血脂异常等一系列疾病的发生均存在着密切联系。20世纪90年代，Barker教授提出了“成人疾病的胎儿起源”(fetal origin of dult disease，FOAD)假说，FOAD认为胎儿宫内不良环境使其自身代谢和器官的组织结构发生了适应性调节，这种适应性调节将导致包括机体组织结构和功能上的永久变化，进而演变为成人期疾病。

在随后的研究中，Barker教授发现，低出生体重儿2岁内体重增加缓慢，而其后11年迅速生长的成长方式与冠心病的发病关系密切，后天的代偿性生长过快是高血压、缺血性心脏病和胰岛素抵抗等的危险因素[2]。研究结果提示，宫内不良环境引起的（胎儿生长受限）FGR和出生后的生长方式均对成人期发病存在着重要影响。因此，国际上于2003年正式提出了健康与疾病的发育起源学说（developmental origins of health and disease,DOHaD)。

此后，越来越多的学者在这一领域展开了深入研究，涉及的研究方向包括临床流行病学、组织和胚胎学、分子生物学甚至社会经济学等。随着研究的开展，学者们发现，几乎所有的慢性疾病都与生命早期的环境存在一定的相关性；这种相关性也远远不是一种“假说”，在动物实验或出生队列的研究中都已经观察到这种联系的发生机制，即生命早期的环境导致的机体结构或功能变化、或在基因修饰水平上发生了永久变化。2000年在英国南安普顿成立了国际研究学会并于2001年召开了该领域的首届国际大会，目前国际DoHaD大会已经成功举办了七届。第八届国际DOHaD大会将于2013年在新加坡举办。

2 DOHaD领域临床流行病学的一些重要发现

有关DOHaD研究的成果日新月异，包括各种代谢综合征、心血管疾病、精神性疾病、肿瘤、社会认知水平等，以下仅能简单列举国内外学者在这个领域的部分重要发现。还要注意，最早有关DOHaD研究关注的都是宫内或出生早期营养不良或低出生体重与疾病的关系。近年来，人们逐渐认识到，出生体重与大多数慢性代谢病的发生呈“U”型关系，即低出生体重或高出生体重的新生儿发生慢性代谢性疾病的风险都显著增加，虽然两者发生慢性代谢疾病的病理基础可能会存在某些不同。

英国的Hertfordshire队列研究[3]是最早报道新生儿出生体重与成人糖尿病及血糖代谢紊乱之间关系的。研究小组调查了15 726名1911-1930年出生的新生儿成年后的血糖水平，发现当新生儿出生体重小于2.5 kg时，发生2型糖尿病的可能性增加（OR=3.8），而出生体重过高也是成人糖尿病的高危因素。

例如，巨大儿往往是孕期血糖控制不佳导致的，大量临床和流行病学证据已经证实，糖尿病合并妊娠以及妊娠糖尿病后代发生胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病以及肥胖的风险均会增加。Dabelea的研究发现，妊娠合并糖尿病患者子代中5～34岁所有年龄组2型糖尿病的患病率较非糖尿病母亲的子代增加5倍，而5～9岁和10～14岁年龄组2型糖尿病几乎全部发生在妊娠合并糖尿病患者的子代中[4]。不仅如此，2008年由多个国家参与的“高血糖与不良妊娠结局（the hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes study, HAPO）”研究结果还显示[5]，无论孕妇的血糖水平是否达到妊娠糖尿病的诊断标准，胎儿乃至远期不良结局的发生风险都将随着孕期血糖水平的升高而增加，说明妊娠糖尿病孕妇子代远期并发症主要与宫内的高血糖环境有关。

Hertfordshire的两个队列中跟踪了15 726位出生于1911与1930年之间的新生儿，发现随着出生体重的降低，患儿成人后因冠心病而死亡的机率大大增加，相较于出生体重大于4 310 g（9.5 lb）的新生儿，出生体重小于2 500 g（5.5 lb）的新生儿因冠心病死亡的机会增加明显（OR值6.6）[6]。这个出生队列还最早证实了出生体重与儿童及成年人血压呈相反的关系，小于胎龄儿(small for gestational age infants, SGA)婴儿在儿童和成年时期有着更高的血压。此后世界各地的流行病学研究都很好的证实了上述关系。

大量的流行病学研究还发现，出生体重与肿瘤的发生也存在一定的关系。例如出生体重较大的新生儿在儿童期发生神经母细胞瘤、儿童期白血病、中枢神经系统肿瘤的发生率增加。Hjalgrim[7]（2003）通过荟萃分析指出，出生体重每增加1 kg，儿童期急性淋巴细胞白血病的发病率增加14.00%，急性髓细胞性白血病的发生率增加29.00%。巨大儿成人后发生乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的机会也有所增加。瑞典的研究发现，当女性新生儿出生体重大于等于2 500 g时，体重每增加500 g，其成年后发生乳腺癌的风险比就增加1.62。瑞典的研究发现出生体重较低和较高的男性在成年后发生睾丸癌的风险均明显增加。

在宫内环境与成人精神性疾病发生影响方面，中国科学院贺林院士做了大量的研究。贺教授利用我国自然灾害时期出生的特殊人口资料，对宫内营养不良与后代精神分裂症发生的关系进行了深入的研究。2005年著名医学杂志JAMA发表了贺林教授[8]的研究结果，通过对安徽省芜湖和其周边几个县在1971年至2001年精神分裂症患者就诊资料的回顾分析发现，在自然灾害年间出生的孩子，在成年后发生精神分裂的风险大大增加。被调查人群中，1959、1960、1961年出生者成年后发生精神分裂症的风险分别为0.84%（与正常人群的基础水平相当）、2.15%和1.81%。在自然灾害中（1960、1961年）出生的孩子，成年后发生精神分裂的相对风险分别为2.3和1.93。这项研究结果与国外学者对荷兰饥荒时出生者在成年后精神疾患发病调查获得了一致的结果，说明受孕前和宫内不良的营养状况对子代的影响包括成年后的精神状况，不过这项研究的样本量更大，同时这也是首次在中国人群中证实宫内环境与成人疾病关系的报道。

此后，贺林教授在一项针对广西省柳州市精神病患者的流行病学调查中发现，在自然灾害最严重时经历受孕和早孕期的胎儿，较那时经历中孕及晚孕期的胎儿，在成年后有更高的机会发生精神分裂症[9]。这说明，早孕期是关乎胎儿成年后精神状况更为显著的“窗口期”。

受资料保管不全等客观因素的影响，我国DOHaD临床流行病学研究开展较晚。2003年很多媒体先后发布了关于寻找1921-1954年间在协和医院出生的新生儿的通知，这是我国学者首次在中国人群中印证DOHaD理论的开始。上世纪二三十年代，我国的经济水平低下、战乱频繁，北京协和医院良好的出生病史资料保存状况为研究我国成人疾病胎儿起源问题提供了可能性。协和医院的学者们共寻找到两千多位在1921-1954年出生的老年人，并为他们进行了全面的体检。通过对这部分人群的研究，他们发现，与国外研究一致，在中国人群中，低出生体重与成年后糖尿病、糖耐量减低等代谢性疾病及成年后肺功能、高血压疾病、颈动脉内膜中层厚度（反应动脉粥样硬化的超声下指标）等都存在关系。在对这些人群的出生资料的详细研究中，学者们还发现，宫内情况不仅与成年后的健康水平相关，出生时的头围甚至和成年后的生命质量也存在一定的相关性[10]。

3 DOHaD机制研究进展

最早提出DOHaD理论的Barker教授[11]曾在一篇综述中提出DOHaD的几个可能的发生机制，包括节约表型假说(thrifty phenotype hypothesis)、发育可塑性（development plasticity）、预知适应反应（predictive adaptive responses）。

几年来，在DOHaD领域最令人瞩目的研究就是它和表观遗传学的关系。表观遗传学是指不涉及DNA核苷酸序列改变，而通过DNA甲基化和核心组蛋白的乙酰化／甲基化／磷酸化等共价修饰来调控基因活性。进而通过影响基因的表达，改变蛋白的合成和功能形成。表观遗传学的机制可以解释在基因序列没有发生改变的情况下，宫内环境如何影响到胎儿的发育，并将这种影响持续到成人期甚至是下一代。

在多种动物实验中均发现，母体妊娠期间的各种环境改变，可导致影响胎儿发育的某些关键基因的甲基化水平改变，并因此通过调控基因的表达而导致功能的变化。在这个领域最早的研究是Wolff教授开展的[12]，研究者发现孕鼠孕期食物中是否富含甲基化可以影响到后代小鼠Aguoti（南美豚鼠）基因的甲基化水平，进而影响到它们的毛色、体型、疾病易感性和寿命。在其他的动物实验中陆续证实，孕期的饮食、应激状态、外界毒素等都可以改变后代甲基化的情况。例如当精原干细胞暴露在重金属铬中，其核糖体RNA 45s启动子区的一个等位基因可发生甲基化，这可能是子代癌基因增加的机制之一[13]。大鼠的后代在出生后1周内是否得到母鼠的舔舐，其糖皮质激素受体基因甲基化水平将有所不同，其甲基化的水平可持续终生[14]。这项研究提示，在发育的“窗口期”，行为也可以改变甲基化状态。

4 DOHaD理论的实际临床意义举例——孕期体重合理增长

DOHaD理论之所以受到广泛的关注，因为它远远不只是一个假想，通过临床流行病学和动物实验已经证明DOHaD现象的真实性。更重要的是，人们意识到生命的早期存在着这样一个“窗口期”，通过在窗口期规范生活方式的规范，可以提高后代的健康水平，降低慢性疾病在人群中的发生几率。因此产科医生应当在孕期保健中更多的运用DOHaD研究的发现，达到促进孕妇和后代近、远期健康的作用。

例如孕期体重控制经常是产科临床一个比较困难的问题。虽然产科医生反复宣教孕期体重增长过多的种种不利影响，诸如：妊娠期糖尿病和糖耐量的异常、高血压疾病、难产、产后发病率、哺乳失败、产后忧郁、体型恢复困难，甚至是自我认知度的下降，以及新生儿产伤、难产等风险。但是由于传统观念的影响，大多数孕妇和家属更多关切的是“为何体重增长没有别人多”，而不会理会种种不良的后果。甚至是产科医生也往往缺乏对孕期体重控制不良可能对后代带来的不利健康影响相关知识。

在实际的产科宣教中合理普及DOHaD概念，告知孕妇和家属相关知识，例如体重不合理的增长不仅增加孕妇和胎儿的近期健康，更重要的是增加后代成人后代谢性疾病、心血管疾病甚至是肿瘤的发生机会，可能会增加患者的依从性。美国IOM在1990年和2009年（表1）分别发布了孕期体重合理增长的指南[15]，旨在指导孕妇孕期正常的体重增长，减少母婴并发症。

表1 不同体重指数妊娠期体重增长范围（2009年）

按照这个标准，目前在我国城镇孕妇中，妊娠期体重增长过多的比例可高达50.00%以上，这可能是我国妊娠期糖尿病、巨大儿发生率逐年升高的原因。这些新生儿在今后的成长中比体重增长合理的孕妇的后代要面临更多的肥胖、代谢紊乱、糖尿病、高血压以及肿瘤等风险，并将成为严重的社会健康问题。妇产科医生应当认识孕期控制体重的重要性，合理运用DOHaD的相关知识，充分告知孕妇及家属孕期控制体重的必要性，为促进全民健康发挥重要作用。在其他的孕期保健和健康教育中，例如孕期吸烟、不良饮食嗜好等保健的指导中，合理运用DOHaD知识也能起到事倍功半的效果。

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