干扰素治疗慢性肝炎引起的甲状腺疾病35例分析

李艳歌，孙良阁

(郑州大学第一附属医院内分泌代谢病科 河南郑州 450052)

干扰素(Interferon，IFN)作为抗病毒的常用药，在慢性病毒性肝炎患者中应用极为广泛，然而它在临床用药中有多种不良反应，尤其是用于甲状腺疾病时，可对患者造成持久性损害。前瞻性研究显示，接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，15%可发展为临床甲状腺疾病，40%会产生甲状腺抗体，这类疾病统称为干扰素诱发的甲状腺炎(Interferon induced thyroiditis，IIT)。现回顾郑州大学第一附属医院2006年至2011年使用干扰素治疗慢性病毒性肝炎后发生甲状腺疾病的35例患者，从易感因素、甲状腺疾病类型、预后3个方面对其进行分析。

1 对象和方法

1.1 研究对象 以2006年至2011年在郑州大学第一附属医院使用干扰素治疗慢性病毒性肝炎后发生甲状腺疾病的35例患者为研究对象，患者在使用干扰素前均无甲状腺疾病及相关病史。慢性病毒性肝炎、甲状腺疾病的诊断均符合世界卫生组织(WHO)的诊断标准。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 统计方法 资料收集后输入Excel 2003并统一编码，各因素指标采用以下方法数量化:计量资料使用实际数值，计数资料按等级次序数量化，二相分类计数指标采用(0，1)转换。利用SPSS17.0软件进行频数分布分析、描述性统计分析，干扰素诱发的甲状腺疾病与各因素之间的关系以logistic多因素回归分析。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 性别、年龄:患者中男性4例(11.4%)，女性31例(88.6%)，男女之比为1∶7.75，患者年龄范围在22～59岁，平均年龄(37.2±12.0)岁，具体组成:30岁以下的有22.9%，30～39岁的有31.4%，40～49岁的有25.7%，50岁以上的有20%。

2.1.2 慢性病毒性肝炎类型及使用干扰素的疗程:慢性乙型肝炎5例(14.3%)，用普通干扰素每周3次，疗程48～72周;丙型肝炎30例(85.7%)，普通干扰素每周3次或聚乙二醇干扰素每周1次，48～72周，平均疗程(62.5±6.7)周。

2.2 干扰素诱发的甲状腺疾病的类型及预后 ①IIT类型:自身免疫性甲状腺疾病25例(71.4%)，包括桥本氏甲状腺炎、Graves病及甲状腺自身抗体(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)阳性无症状者;破坏性甲状腺炎(患者以甲亢发病，病情变化快，最后甲状腺功能正常)7例 (20%);不伴自身抗体的甲状腺功能减退症3例(8.6%)。②IIT预后:电话随访干扰素治疗慢性病毒性肝炎诱发甲状腺疾病1～5 a后的情况，已无甲状腺疾病者24例(68.6%);病情持续者11例(31.4%)，资料示其诊断IIT时均有甲状腺自身抗体(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)阳性。

2.3 Logistic回归分析 以干扰素治疗慢性病毒性肝炎后发生甲状腺疾病为因变量，性别、年龄、慢性病毒性肝炎类型(二分类变量，乙型病毒性肝炎或丙型)、干扰素疗程为自变量，回归分析显示女性、慢性丙型肝炎、干扰素疗程是慢性病毒性肝炎使用干扰素治疗后甲状腺疾病发生的独立危险因素，回归系数分别为女性(β=3.439，P=0.004)、慢性丙型肝炎(β= 3.135，P=0.016)、干扰素疗程(β=1.010，P= 0.024)。

3 讨论

干扰素是一组多功能的活性蛋白，由单核细胞和淋巴细胞产生，参与体内抗病毒、细胞的生长和分化、免疫调节等过程。干扰素的抗病毒作用并不是直接杀伤或抑制病毒，它主要通过促进细胞产生抗病毒蛋白，或通过免疫调节增强免疫细胞的活力。在使用干扰素抗肝炎病毒治疗中，它的免疫调节机制可在多基因转录、多因子、多免疫细胞的调节下致甲状腺发病［1］，或干扰素直接对甲状腺发挥毒性作用，抑制甲状腺激素分泌，诱发滤泡细胞凋亡［2］，具体的作用机制目前仍不清楚。IIT的类型多样也主要由干扰素在不同患者体内诱发的自身抗体种类及特异性所致［3］。

本研究中干扰素诱发的甲状腺疾病(IIT)的易感因素为丙型肝炎、女性、干扰素疗程。慢性丙肝患者相对于慢性乙肝者更易发生IIT，表明丙肝病毒(HCV)对干扰素致甲状腺疾病有协同作用，HCV可使干扰素在甲状腺集聚，并参与它的自身免疫过程［4］。在IIT中，女性比例远超过男性，已报道的资料也表明女性是该病的独立危险因素［5］，可能与激素背景水平关联。长干扰素疗程与干扰素诱发的甲状腺疾病存在正相关性，作为重要的免疫调节剂，干扰素在体内持续高水平的存在可能对甲状腺滤泡细胞的生理内环境造成干扰，致免疫紊乱的IIT。对患者的随访发现，病情持续的均为甲状腺抗体阳性，也证实干扰素治疗慢性病毒性肝炎中出现了自身免疫或诱发了有发病倾向的自身免疫性甲状腺炎。产生的自身抗体可能作为“导火线”，使自身免疫紊乱持续存在，导致干扰素诱发的甲状腺疾病(IIT)病情迁延。本课题提示IIT易感的慢性病毒性肝炎患者在考虑使用干扰素治疗前应询问甲状腺病史，进行相关检查，尤其是自身抗体，同时按病情需要调整治疗方案及必要的定期复查以利于早期发现、早期预防IIT及相关并发症的发生。

［1］ Corssmit E P，De Metz J，Sauerwein H P，et al.Biologic responses to IFN-alpha administration in humans［J］.Interferon Cytokine Res，2000，20:1039-1047.

［2］ Akeno N，Tomer Y.Dissecting the mechanisms of interferon induced thyroiditis(IIT):Direct effects of interferon alpha on thyroid epithelial cells［C］.The 89th Meeting of the Endocrine Society，Toronto，CA.2007.

［3］ Doi F，Kakizaki S，Takagi H，et al.Long-term outcome of interferonalpha induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C［J］.Liver Int，2005，25:242-246.

［4］ Lloyd A R，Jagger E，Post J，et al.Host and viral factors in the immunopathogenesis of primary hepatitis C virus infection［J］.Immunol Cell Biol，2007，85:24-32.

［5］ Dalgard O，Bjoro K，Hellum K，et al.Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha:no association with either interferon dosage or efficacy of therapy［J］.Int Med，2002，251:400-406.