药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市药品监督管理局

□文 丛骆骆 等

（接4月下）

2. 检查现场，生产设备是否有状态标识，状态标识的内容、样式是否符合规定，标识是否明显。

第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。

1. 检查设备管理文件，对不合格设备是否有适当的存放管理规定。

2. 检查生产和质量控制区现场，看现场是否有不合格设备，如有，设备上是否有醒目的状态标识。

第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

1. 检查设备文件对设备管道的管理规定。

2. 检查现场应注意观察主要固定管道是否标明内容物名称和流向，包括公用工程系统（如风管、水管路、压缩空气、蒸汽等）、物料输送管道等。

第五节 校准

第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

1. 查看上述计量器具是否有定期校准管理规定、台账计划、操作规程、校准记录和原始数据或检定证书。

2. 现场检查其是否定期校准，抽查仪器仪表的校准档案、计量检定证书和计量检定合格证。

第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。

1. 查看是否制定有校准的管理规程、台帐、档案。

2. 检查校准操作规程是否与国家的相应计量规程要求一致，并按规程进行校准。

3. 抽查关键设备上显示的校准状态是否有据可查。日常使用期间是否有日常校准的要求，并按要求执行。

第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

1. 检查企业校准管理规程，查企业从事校准工作的人员是否经过适当培训，具有足够工作能力。

2. 检查校准工作是否使用可追溯的已计量合格的标准量具，应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号。

3. 检查校验记录内容是否详细，保存是否完好。

第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。

查看相关设备和计量器具是否有明显的合格标识，标明校准有效期，必要时核对国家法定部门定期检定的合格证书。

第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

1. 结合校准台账、设备日志等，查看企业是否有使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

2. 检查企业对发生失效、失准的情况是否有偏差处理程序并认真执行。如发生，应查前次校验合格后至发现偏差期间，偏差对药品质量的影响。

第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。

1. 检查企业是否对在生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备建立校准和检查操作规程。

2. 检查企业是否按照规程对设备定期进行校准和检查，应检查其校准和检查记录内容是否完整。

第六节 制药用水

第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

1. 查看企业所用制药用水是否符合制药工艺的要求，并与《中华人民共和国药典》要求一致。饮用水应符合国家饮用水质量标准。

2. 查看纯化水和注射用水是否采用药典允许的制水工艺。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第11条的相关要求。

非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

1. 检查工艺用水系统运行监控的标准操作规程，看是否有工艺流程示意图，标明工艺用水制备、储存和分配管路。规程中应阐明系统运行控制参数范围、清洁消毒方法、取样监测点位置、编号及当系统运行超过设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。

1.1 工艺用水的工艺流程图和分配管路图。

1.2 工艺用水标准操作规程、过程控制规程，含取样和记录。

1.3 工艺用水的内控标准。

1.4 制备工艺用水的原水是否符合饮用水标准。

2. 注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。

3. 纯化水和注射用水的储存及使用点之间宜采用循环方式，并采用适当的方法清洁、消毒或灭菌。

4. 储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。

5. 按制水工艺流程示意图进行现场检查。

5.1 工艺用水的制备是否符合要求。

5.2 纯化水和注射用水的储存是否符合要求。

5.2.1 储罐是否密封，内表面是否光滑，顶部宜安装清洗喷淋装置。

5.2.2 储罐是否有放空管，通气口是否安装有疏水性过滤器。

5.3 纯化水和注射用水的分配是否符合要求。

5.3.1 分配系统的管路和有关部件是否保持倾斜并设有排放点，以便系统在必要时完全排空。

5.3.2 分配系统的设计是否考虑安装各取样阀的位置。

5.3.3 水循环的分配系统是否避免低流速。

6. 检查系统验证报告或制水系统年度质量回顾。

7. 结合企业生产状况，检查水系统实际运行是否超出设备设计和验证的水处理能力。

第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

1. 查看水系统设计确认报告，查看纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀。

2. 现场检查结合检查滤器档案，确认储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

3. 查看工艺用水分配管路图，同时现场查看管道是否存在死角、盲管，参考：支管的长度是否小于其管径的6倍，并小于主管路管径的3倍。

第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

1. 现场检查纯化水、注射用水的制备、贮存和分配系统是否设计合理，能够防止微生物的滋生。

2. 检查纯化水是否采用循环，注射用水是否采用70℃以上保温循环，或采用其他有效防止微生物滋生的措施。

3. 检查水系统验证方案、报告和水质数据年度质量回顾，关注系统微生物污染控制情况。

第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

1. 查看企业是否制定有制药用水及原水的水质进行定期监测的管理规程。

2. 检查企业是否按规定对制药用水系统日常定期监测和报告。

3. 检查企业对原水水质是否制定监测规程，定期检测。

第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

1. 检查企业制定的纯化水、注射用水管道清洁消毒操作规程和相关记录。

2. 检查企业是否结合质量回顾和偏差控制理念确定了制药用水微生物污染的警戒限度和纠偏限度，制定了相关的操作规程，并按规程执行。

警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能采取纠正措施的限度标准。

纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

第六章 物料与产品

检查核心

本指南中所指的物料包括药品生产用原料、辅料、包装材料和其他辅助生产物料，所指的产品包括中间产品、待包装产品和成品。物料管理涵盖了药品生产所需物料的购入、储存和发放，以及不合格物料处理等环节。物料的良好管理，确保了物料质量能够持续稳定地满足药品生产要求，是产品质量保障的重要基础。产品管理涵盖了中间产品和待包装产品的转运、储存和放行，成品的接收入库、储存、发运和退回，以及不合格产品处理等环节。对产品的良好管理，目的在于产品在生产过程中形成的质量特性得到可靠地维护，使药品能够在整个有效期内满足预定用途。

第一节 原则

第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。

进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。

1. 查看物料清单或合格供应商清单、库存物料实物、物料内控质量标准，确认生产所用物料是否均有内控标准。

2. 查看上述内控标准的制定依据，确认内控标准是否与相应的现行《中华人民共和国药典》、局颁标准、行业标准或注册标准等国家标准要求一致，并满足产品质量和生产工艺要求。如使用药品上直接印字的油墨，查看该油墨是否符合食用级标准。检查进口原辅料是否符合国家相关进口管理规定，可参考《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）、《药用辅料注册申报资料要求》（食药监注函〔2005〕61号）和《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注〔2008〕7号）等。

（未完待续）