血管因素在阿尔茨海默病中的作用

宋军营，贾亚泉，吕欢欢，王丛笑，吕 静，张振强

（河南中医学院 科研实验中心，河南 郑州 450046）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的、严重影响老年人生活质量的、原发性的中枢神经系统退化性疾病。目前，AD的发病机制虽然尚未完全明确，但是提出的假说已有很多，得到普遍认可的有tau蛋白学说、Aβ学说、胆碱能学说和自由基学说等［1－4］。但是，近些年随着研究的逐渐深入，存在有争议的血管因素对AD 产生影响的“血管假说”，逐渐引起许多学者的关注［5－6］。我们就血管因素对AD的影响作一综述。

1 AD的“血管假说”

AD的“血管假说”：最初的“血管假说”雏形是将认知障碍和痴呆的发生归结于血管硬化后伴随脑部供血不足［7－8］。虽然与今日的“血管假说”所含的意义相差甚远，但是，起初很多研究学者不支持脑血管病变与大部分痴呆患者有关，就连Alzheimer先生本人在他1910年发表的综述中也认同这一观点。所以，AD的“血管假说”一度深受非议。这由于当时医学认识范畴和诊断技术所限造成的。然而，随着AD 易感基因载脂蛋白（apolipoprotein E，ApoE）e4 等位基因的发现，为AD的“血管假说”从生物学的角度提供了有力的证据，因为此基因型也被确定为冠心病易感基因型［9－11］。随之更多研究发现一些心血管疾病的危险因子不仅在心血管疾病中占有举足轻重的地位，同时也增加AD 发病的风险，如高胆固醇血症、高胱氨酸血症、肥胖、高血压、吸烟、循环中的炎症介质及糖尿病等。因此，血管性病变在AD的发生中起着重要的作用。

随着医学诊断技术和分子生物学技术的发展，从脑微环境层面提出了“神经血管假说”：即脑神经血管单元病变引起的级联反应［12］。脑神经血管单元包含脑血管内皮细胞（brain micro－vascular endothelial cells，BMEC）、胶质细胞、基膜及相邻神经单元，也是血脑屏障的基本结构。此病变指的是能够使闹微环境发生改变的异常血管生成、脑血管淀粉样病变、脑血管老化、脑血流异常及血脑屏障异常等［13－14］。动脉粥硬化和脑血管淀粉样病变等脑血管病变不仅能够引发认知障碍，而且也能够引发脂质过氧化和线粒体DNA 缺失，导致AD 病理的级联反应［15－16］。

2 胶质细胞和炎性因子及血管因子与AD的关系

胶质细胞与BMEC共同构成了血－脑脊液屏障的细胞基础。胶质细胞不仅影响而且参与了BMEC的分化、发育和成熟。正是由于胶质细胞的存在，BMEC才表现出独特的结构和功能［17］。在体外培养条件下，胶质细胞可能通过远近距离之间的作用来调节内皮细胞的生长及其功能。胶质细胞对BMEC 生长主要起了负调控作用，而对内皮细胞保持脑内特异性功能和作用方面则起了正调控作用［18］。脑微血管内皮细胞在神经血管单元中具有重要地位，微血管内皮细胞分泌的活性物质可以防止星形胶质细胞过度增殖，抑制正常星形胶质细胞的活性，维持脑内环境的稳定。而且脑微血管内皮细胞不仅为神经细胞提供营养，同时又分泌各种细胞因子调节神经血管单元微环境的稳定［19］。星形胶质细胞与中枢神经系统疾病密切相关，AD 患者的大脑中存在大量活化的星形胶质细胞，活化后的星形胶质细胞释放各种有害因子，参与氧自由基形成及兴奋性毒性作用，加重神经元损伤，参与AD的病理过程［20］。在病理条件下活化的星形胶质细胞对神经元起毒性作用，因此，进一步探讨星形胶质细胞的活化机制及功能，对认识脑具有重要意义。

内皮细胞是TNF－α的主要靶细胞之一，它参与了脑血管内皮细胞功能紊乱［21－22］。研究发现，Aβ蛋白可激活小胶质细胞而释放多种炎症因子，其中TNF－α可以增加血脑屏障的通透性，还可以促进淋巴细胞透过血－脑脊液屏障。NO和CO 是人体内2种重要的气体信号分子，与脑血管内皮细胞病理生理改变密切相关。CO 可调节血管张力，抑制血管平滑肌增殖、抗凝血及抗炎症作用［23］。NO 在脑内作为一种血管活性因子与特殊的神经递质参与脑血流量调节、学习、记忆等生理过程。激活的小胶质细胞、外周淋巴细胞及炎症因子都在炎症反应中具有重要意义，对炎性反应的深入研究有助于揭示AD的发病机制，且为AD的治疗开辟新的途径。

血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）是一种高度特异性的血管内皮促分裂因子和作用较强的血管生成因子，又称血管通透因子（Vascular permeability factor，VPF），具有促进血管内皮细胞增殖和新生血管形成以及维持血管内皮细胞完整性等功能。VEGF的缺乏导致低灌注和神经元变性在AD 发病机制中产生了重要作用［24］。研究［25］发现AD 患者与正常组相比血清VEGF水平明显降低，由于VEGF 水平的降低AD 脑内毛细血管的更新及其形态结构的完整性受到影响，促进了AD的发生和发展，说明了血管性因素是AD的病理发病机制。Aβ蛋白主要沉积在AD 脑内的血管和脑实质，研究［26］发现VEGF与Aβ蛋白的亲和力很高，且VEGF很难从Aβ（VEGF 复合物）中释放出来，两者结合后形成不可溶性VEGF，可溶性的VEGF 减少，最终导致VEGF的利用减少，从而促进神经退行性病变和血管功能失调加速AD的进展。VEGF 已被证实可以促进神经元细胞的生长，刺激细胞的分裂，具有神经保护与神经营养作用，因此，VEGF 可以看作是一种维持神经微环境稳定的神经营养因子，具有治疗神经退行性疾病的治疗潜力，为今后AD的治疗提供新的思路和方法。

3 血管危险因素与AD的相互影响

近年来关于AD的临床和基础研究表明，AD的发生发展与血管性危险因素，尤其是脑血管病变有关，糖、脂代谢异常、脂质过氧、慢性神经炎症等各种病因导致的动脉硬化亦是引起AD的血管性危险因素。

3.1 高血压

高血压作为心脑血管疾病的危险因素在目前已得到公认，同时在AD的研究中发现，高血压对AD的发生发展有促进作用，其机制可能是由于体内钙的失衡引起AD的分子病理学改变所致。研究［27］发现，人体内游离的钙离子通过促使局部缺血坏死的细胞发生吞噬作用而维持平衡，但随着年龄的增长这种调节功能减退、促发炎症反应及氧化反应，同时大脑调节细胞内钙离子平衡的能力下降，导致细胞坏死，而细胞内钙的失衡对Aβ及NFT的形成起到至关重要的作用。临床实验证实，老年高血压患者长期使用降压药尤其是钙离子拮抗剂大大降低了AD的发病率［28］。

3.2 糖尿病

糖尿病是引发心脑血管疾病的重要危险因素，近年来大量研究表明，糖尿病更是AD的独立危险因素。研究［29］发现，2型糖尿病患者患AD的危险性增加，2型糖尿病通过和载脂蛋白E（ApoE）基因ε4联合以后，危险性更强，同时具有两个危险因素的患者大脑皮质和海马的NFTs和SPs数量明显增多。还有研究发现Ⅱ型糖尿病更易导致混合性痴呆（AD 合并VaD）的发生，提示糖尿病对增加AD的发病危险可能与某种血管因素有关。

3.3 高胆固醇血症

高胆固醇血症是导致AD 发病的又一重要危险因素。其机制可能是高胆固醇导致动脉粥样硬化，管腔狭窄，影响脑细胞血氧供应，高胆固醇还可直接干扰APP的代谢，促进Aβ沉积和SPs形成。通过研究［30，31］发现脑内胆固醇代谢失调是引起AD的重要病理过程。同时还发现胆固醇摄入增多可以增加脑内β淀粉样蛋白［32］。如兼有高胆固醇血症和高血压，患AD的风险明显升高，经ApoEε4调整后，高胆固醇血症和AD 仍明显相关［33］。

3.4 同型半胱氨酸

目前许多研究已表明，同型半胱氨酸是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病独立的危险因，而在AD的发病过程中，同型半胱氨酸对其发生和发展都起到了促进作用。研究［34］已证实同型半胱氨酸的水平和AD的严重程度呈正相关，原因可能是同型半胱氨酸能促进AD的主要病理改变中β淀粉样的沉积，还有研究发现同型半胱氨酸可能是通过神经毒性作用以及血管损害而起作用。

3.5 ApoEε4

载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因作为AD的危险因子目前已得到广泛认同。研究发现，ApoE 是低密度脂蛋白的一种主要成分，参与各种细胞的胆固醇和其他脂质的转运，在神经系统的发育和髓鞘修复过程中起重要作用。在AD 发病原因中关于tau蛋白学说的研究发现，伴ApoE 等位基因AD 患者与不伴ApoE等位基因的AD 患者相比，tau蛋白浓度升高，因此，脑脊液tau蛋白浓度升高提示携带ApoE 等位基因AD 患者早期发现生神经变性和神经纤维病理学改变［10］。同时ApoEε4等位基因还可能通过提高血液中的胆固醇含量，加速动脉粥样硬化的形成，引起脑组织缺血，促发和加重AD。

3.6 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化与AD的发病率呈正相关，动脉壁纤维化与AD 发生显著性增高。脑卒中后痴呆的发生与脑内邸合成关键酶β－分泌酶（β－secretase，BACE）的活性增加有关［35］。患有血管病的患者在认知功能检查中完成能力差。具有颈总动脉和外周大血管动脉粥样硬化的受试者与没有动脉粥样硬化者相比，患AD的概率增加3倍，硬化程度越重，发病率越高［36］，如与ApoEε4联合，则患AD的风险将增加20倍［37］。脑底Willis环动脉粥样硬化是AD的危险因素，提示动脉粥样硬化引起的低灌注是导致AD 病理改变和临床表现的原因之一。

综上所述，AD的发病机制尚有多处不明，重提“血管假说”的意义在于多视角地探讨其本质。而AD 能否归于脑血管源性疾病的范畴，需要进一步的研究证实。同时也希望更多的研究来明确和完善AD的发病机制，为AD 预防和治疗提供理论依据，为AD 患者带来希望。

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