常用抗菌药物的给药时间与临床合理用药

闵旭东

抗菌药物（antimicrobial agents）是指在一定浓度下对病原体具有杀灭或抑制活性的药物，临床最常用的氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类和喹诺酮类等[1]。依据抗菌药物不用类型的PK/PD（PK,pharmacokinetics,药物代谢动力学,PD,pharmacodynamics药物效应动力学）、PAE（PAE,Post Antibiotic Effect，抗菌后效应），将其分为三大类，包括时间依赖性抗菌药、浓度依赖性抗菌药、时间依赖性且半衰期较长或抗菌活性持续时间延长的抗菌药[2]。作者通过文献资料以及本院临床抗菌药物用药情况，对常用抗菌药物的给药时间和给药间隔等信息进行了汇总，总结如下。

1 PK/PD、PAE影响机制

PK/PD参数在合理使用抗菌药物中起起到非常重要作用，PK主要研究药物在体内分布、代谢、吸收、排泄；PD主要用于评价药物对疾病的治疗效果。PK/PD反映的是抗菌药物杀菌作用与血药浓度关系，即时间-浓度-效应过程。抗菌药物后效应（PAE）是指血药浓度低于最小抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）后，仍对细菌产生抑制作用的效应，反映药物抑菌作用时间长短[3]。

2 常用抗菌药的给药时间

2.1 氨基糖苷类 氨基糖苷类为浓度依赖性抗菌药物，具有首次接触效应和剂量依赖性，若日剂量不变，单次给药可获得大于1 d多次给药的C max，C max/MIC比值较大[4]。将日剂量采用单次给药可以避免首过效应，同时可缩短药物与细菌接触时间，减轻耐药性，提高临床疗效。氨基糖苷类药物具有耳毒性，是由于耳内淋巴液中浓度较高所致，因此短时间高血药浓度可减轻外耳沉积，避免了耳毒性的发生。因此，该类药物最佳给药方案是1 次/d[5]。

2.2 大环内酯类 大环内酯类为时间依赖性抗菌药物，然而不同药物在体内的PK/PD特性差异较大，难以用明确统一参数。红霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素的t1/2和PAE较短，因此建议采用t1/2间隔时间给药，即3～4次/d。新型大环内酯类药物，如罗红霉素、阿奇霉素等，其血药浓度从峰值降低可与MIC叠加PAE，延长疗效，一般1次/d方案给药[6]。

2.3 β-内酰胺类 β-内酰胺类为时间依赖性抗菌药物，当血药浓度达到MIC的4～5倍时，药物的杀菌能力就处于饱和状态，其抗菌活性最佳时间是服药后血药浓度超过致病菌MIC时间的40%～60%[7]。该类药物临床上一般1次/d。若t1/2较短时，如青霉素类、大部分头孢菌素类，采用3～4次/d。对于t1/2较长的药物可以减少给药次数，如头孢替2坦、头孢曲松等，采用2 次/d[8]。

2.4 诺酮类 喹诺酮类为浓度依赖型药物，浓度越高对致病菌的清除能力越强。大部分药物PAE较长，且PAE随浓度增大而增大，因此不良反应也随之增高，临床不能应用较高剂量[9]。其临床疗效的评价参数是AUC/MIC，给药时间参考PAE、AUC/MIC、t1/2。如依诺沙星、环丙沙星等，临床给药时间常采用1～2次/d，治疗单纯性胃肠炎是1次/d，治疗细菌感染性呼吸道炎可2次/d。氧氟沙星、司帕沙星等，用于治疗成人结核疾病时，采用1次/d给药。

2.5 抗真菌类 临床最常用的抗真菌药物时多烯类、氟胞嘧啶、唑类，氟胞嘧啶为时间依赖性药物，可采用2～3次/d静脉滴注，4次/d口服；唑类为时间依赖性，其AUC/MIC比值应大于20，采用1次/d口服或静脉滴注；两性霉素B为浓度依赖性，PAE较长，用法为每日或隔1～2 d使用1次，静脉滴注[10]。

3 总结

1997年WHO制定的合理用药条规表明，明确给药时间和给药间隔是临床合理用药的关键之一[11]。临床合理用药不再拘泥于血药浓度要于MIC水平这一给药模式。对严重感染、混合感染采用联合使用抗菌素时，根据其PK/PD、PAE参数，结合各类药物的最佳给药时间，可重新评价联合用药合理性。采用联合用药时，两药PAE呈协同作用，比单药时延长，因此临床用药原则上应减少单剂量使用，延长给药间隔[12]。如磷霉素和环丙沙星合用，可明显延长给药间隔。若氨基糖苷类药物与喹诺酮类联合应用，可减低两药剂量，延长给药间隔，降低毒性作用[13]。因此，根据最佳给药时间，制定有针对性的用药方案，可保证临床疗效，降低毒性和赖药性[14]。

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