甲羟孕酮对年轻子宫内膜不典型增生患者的疗效研究

高祖标 吴 妍 蔡丹丹

子宫内膜癌是妇女常见的恶性肿瘤之一［1］，而子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia，EAH)是子宫内膜癌的癌前病变，具有雌激素依赖性的特点，多发生在年轻妇女身上，对40岁以上的妇女多采用子宫切除术治疗，而对年轻大部分有生育要求的，一般采取药物保守治疗。目前孕激素是EAH保守治疗最有效的药物［2］。本组研究采用甲羟孕酮治疗年轻妇女子宫内膜不典型增生症，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年3月～2011年5月，我院收治115例年轻EAH患者，平均年龄(32.3±7.7)岁，95例因不孕来就诊，有生育要求，其中轻度不典型增生63例，中度32例，重度20例。所有不孕患者排除输卵管、免疫功能及男方等因素，治疗前均行诊断性刮宫并送病理检查，并且在治疗前3个月未接受过其它激素治疗，肝肾功能检测正常等。

1.2 方法

本组对象均给予醋酸甲羟孕酮分散片，规格250 mg/片，南京先河制药有限公司生产，具体用法:250 mg/d口服，3个月为1个疗程，病灶消失3个月后停止服药。用药过程中，观察不良反应的发生情况，轻度不良反应包括轻度体液潴留、消化道反应和精神抑郁等，严重不良反应包括血管栓塞性疾病。用药前、后每月定期复查肝功能，如发现肝功能异常，应及时应用护肝药物治疗。

1.3 疗效判定［3］

治愈，患者所有临床症状和体征消失，病理检查诊断无不典型增生;有效，病理检查诊断内膜不典型增生级别下降和(或)子宫内膜呈蜕膜样变;无效，子宫内膜不典型增生级别无变化甚至升高。对有生育要求的患者根据具体情况进行药物促排卵指导治疗，记录临床妊娠率(以B超检查可测胎心为准)。

2 结果

2.1 疗效(表1)

115例患者甲羟孕酮治疗后109例有效，总有效率为94.7%，轻度、中度和重度子宫内膜不典型增生者有效率分别为100.0%、93.7%和70.0%，轻度和中度者总有效率均显著高于重度者，差异均有统计学意义(χ2=20.373，P=0;χ2=5.333，P=0.021)。停药后有4例复发，1例治疗前为中度不典型增生，3例治疗前为重度不典型增生。复发4例中有2例未按时用药;2例为重度子宫内膜非典型增生。

表1 甲羟孕酮治疗的疗效(例)

2.2 不良反应

115例患者口服甲羟孕酮3个月后，抽肘静脉血检查肝肾功能均正常，治疗6个月后复查肝肾功能，结果发现3例转氨酶轻度升高，给予对症护肝治疗后恢复正常;5例出现恶心、呕吐等症状;另有25例患者出现体重轻度增加。

2.3 有生育要求患者临床妊娠情况

95例有生育要求的患者治疗后有64例达到临床妊娠，其中轻度不典型增生42例，中度15例，重度7例，轻度、中度和重度不典型增生者妊娠率分别为73.6%、60.0%和 53.8%，三者妊娠率比较无统计学差异(P ＞0.05)。

3 讨论

机体内高雌激素状态是子宫内膜不典型增生发生的高危因素，病变的发生可能与雌激素过度刺激密切相关，主要表现为子宫异常出血。子宫内膜诊断性刮宫术和病理检查是诊断EAH的金标准，子宫内膜不典型增生与长期持续的雌激素刺激有关，属于子宫内膜增生过长，是子宫内膜癌的癌前病变阶段，发生癌变的机率为20% ～52%［4］，该病多发生在年轻妇女身上具有病灶局限的特点，90%的患者合并不孕［5］，此类患者不孕的原因大多是由于长期内分泌失调，导致排卵障碍或不排卵而导致的生育力低下［6］。

目前治疗子宫内膜不典型增生最常用的方法是孕激素治疗。而EAH的治疗主要目的是阻止增生的子宫内膜发展成子宫内膜癌，控制患者出血，促进年轻有生育要求患者达到生育的目的［7］。其治疗机制主要是孕激素直接作用于子宫内膜，通过减少子宫内膜上雌激素受体，促进非典型增生细胞发生凋亡反应，抑制子宫内膜细胞DNA的合成，结果使子宫内膜发生分泌反应或萎缩，间质细胞发生蜕膜样改变。甲羟孕酮是孕激素类药物的一种，属人工合成药物［8］，主要是通过抑制FSH和LH的分泌，导致患者机体内的低雌激素状态，使子宫内膜组织出现蜕膜化并最终萎缩［9］。

本研究采用醋酸甲羟孕酮对年轻EAH患者进行药物保守治疗，250 mg/d口服，治疗3个月后统计总治愈率达到94.7%，轻度、中度和重度子宫内膜不典型增生有效率分别是100.0%、93.7%和70.0%，停药后有4例复发，1例治疗前为中度，1例治疗前为重度。复发的4例中，2例未按时服药，2例为重度非典型增生。孕激素保守治疗对于轻中度子宫内膜非典型增生效果好，复发的原因可能是由于患者未能坚持用药，另外重度非典型增生对药物的反应相对较差，停药后易复发或病情加重［10，11］。

本研究结果表明，95例有生育要求的患者治疗后有64例达到临床妊娠，其中轻度42例，中度15例，重度7例，轻度、中度和重度妊娠率分别是73.6%、60.0%和53.8%，三者妊娠率相比无统计学差异。国内外学者［12，13］研究认为，对 EAH患者行宫腔镜下子宫内膜切除术，术后密切随访观察发现术后患者平均生存周期达5年以上，说明子宫内膜切除术治疗AEH效果满意，而对于年轻的子宫内膜不典型增生患者多数面临生育的问题，另外再加上传统观念的影响，易于接受药物保守治疗。

总之，对于有生育要求的年轻子宫内膜不典型增生患者，采取甲羟孕酮药物保守治疗是1种经济、有效、安全的药物保守治疗方法，可能达到保留其子宫及生育功能的目的，但治疗过程要注意密切随访，预防复发。

［1］徐晓颖，邵卫仙，李国权，等.影响子宫内膜癌术后放疗疗效的相关因素分析〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(6):652.

［2］Hahn HS，Yoon SG，Hong JS，et al.Conservative treatment with progestin and pregnancy outcomes in endometrial cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2009，19(6):1068.

［3］陈 洁，潘青荣，陈俊琦.甲羟孕酮治疗子宫内膜不典型增生的短期疗效观察:附43例报告〔J〕.新医学，2009，40(8):536.

［4］Lacey JV Jr，Sherman ME，Rush BB，et al.Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia〔J〕.J Clin Oncol，2010，28(5):788.

［5］Signorelli M，Caspani G，Bonazzi C，et al.Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia:a prospective single-institution experience of 21 cases〔J〕.BJOG，2009，116(1):114.

［6］Rohan TE，Negassa A，Chlebowski RT，et al.Estrogen plus progestin and risk of benign proliferative breast disease〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17(9):2337.

［7］Lee SY，Kim MK，Park H，et al.The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women〔J〕.Gynecol Oncol，2010，21(2):102.

［8］叶思款，季 波，吴佩兹.醋酸甲羟孕酮的药理作用与临床应用〔J〕.中国药业，2010，19(1):63.

［9］俞 梅，沈 铿，杨佳欣.高分化子宫内膜样癌及子宫内膜重度不典型增生患者孕激素治疗的临床分析〔J〕.中华妇产科杂志，2006，41(4):242.

［10］Orbo A，Arnes M，Pettersen I，et al.Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system〔J〕.Acta Obstet Gynecol Scand，2010，89(11):1438.

［11］吴琼燕，万小云，谢 幸，等.Ezrin和flt-1在子宫内膜癌中的表达及其意义〔J〕.实用肿瘤杂志，2006，21(3):218.

［12］刘玉环，夏恩兰，曲 静，等.子宫内膜非典型性增生的手术疗效探讨〔J〕.中国内镜杂志，2006，12(7):812.

［13］Gadducci A，Spirito N，Baroni E，et al.The fertility-sparing treatment in patients with endometrial atypical hyperplasia and earlyendometrial cancer:a debated therapeutic option〔J〕.Gynecol Endocrinol，2009，25(10):683.