脂联素水平、体重指数及脂质代谢紊乱与乳腺癌的发生相关性

王 艳，张淑琴

（天津市红桥医院 检验科，天津 300131）

乳腺癌是一种严重危害女性身体健康的常见恶性肿瘤，其发生、发展是基因、环境、饮食、肥胖等多种因素参与的共同结果。以往研究也发现肥胖与绝经后乳腺癌的发生密切相关［1，2］，肥胖会使绝经后的妇女乳腺癌的发病风险增加30%－50%［3］，但其具体机制仍未阐明。肥胖可能与脂质代谢紊乱、脂肪组织分泌的生物活性因子、饮食有关，本研究通过分析脂肪细胞因子血清脂联素（Adiponectin）、体重指数（Body Mass Index）、及血脂水平来分析其与绝经后女性乳腺癌发生、发展的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 乳腺癌组 2009年1月－2011.12月在我院首次诊断并接受手术治疗的82例病人，年龄48－69岁，平均年龄55.2±5.1岁。TNM 分期（1997年国际抗癌联盟临床分期）Ⅰ期35例，Ⅱ期28，Ⅲ期19。病理分型为浸润性导管癌51例，浸润性小叶癌23例，粘液腺癌等其他病理类型8例。腋窝淋巴结转移（LNM＋）44例，腋窝淋巴结未转移（LNM—）38例。

1.1.2 乳腺良性病变组：65例，年龄48－66岁，平均年龄53.2±6.1岁为同期我院确诊为乳腺纤维腺瘤、乳腺增生、乳腺囊肿等乳腺良性病变的门诊及住院病人。

1.1.3 正常对照组：70例，年龄47－69岁，平均年龄52.9±5.7岁，同期在我院门诊查体的健康女性。经体格检查及乳腺超声检查无乳腺良恶性疾病，及无其他肿瘤病史及家族史。三组研究对象选取的均为绝经后女性

1.2 标本采集及测定

1.2.1 标本所有受试者均隔夜空腹12小时以上，清晨抽取静脉血，测定 TG、TC、HDL－C、LDL－C、APOA1、APOB。同时抽取静脉血3 ml后，3 000 r／min离心10分钟，分离血清，－20℃保存。集中测定脂联素，避免溶血及乳糜血。

1.2.2 物理检测 测量受检者身高、体重，计算BMI，BMI＝体重（kg）／身高（m）2

1.2.3 试剂和方法 采用日本东芝－FR全自动生化分析仪对所有收集的标本进行7项血脂水平测定，脂联素测定采用SLT－1自动酶标分析仪测定。

1.2.4 统计学方法 统汁数据采用SPSSl7.0统计软件进行统计分析，对检测结果进行t检验、One－Way ANOVA，多重比较采用LSD和S－N－K法，Logistic回归等统计方法。计量数据用±s表示，显著性水平均建立在P＜0.05。

2 结果

2.1 乳腺癌、乳腺良性病变患者与健康对照组人群脂联素及体重指数的比较 本研究结果显示，乳腺癌组BMI值与正常对照组及乳腺良性病变组均存在差异（P＜0.05），有统计学意义。乳腺癌组血清脂联素水平明显低于对照组（P＜0.01），而乳腺良性病变组与正常对照组差异无统计学意义（P＞0.05）.（见表1）

表1 良恶性乳腺疾病组与正常对照组BMI、血清脂联素水平（±s）组别 例数 BMI（kg／m2） 脂联素（mg／L）乳腺癌组 82 25.04±3.51※＃ 8.12±2.87※※乳腺良性病变组 65 23.38±3.05 9.41±2.46正常对照组70 22.42±2.72 10.52±2.76注：与健康对照组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01；与乳腺良性病变组比较，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

2.2 乳腺癌组有否淋巴结转移者脂联素及体重指数的比较 淋巴结转移组与淋巴结未转移组BMI无统计学意义，而血清脂联素水平差异有统计学意义（P＜0.01）。（见表2）

2.3 乳腺癌、乳腺良性疾病患者与健康对照组人群血脂水平比较 乳腺癌组与正常对照组之间TG、HDL－C水平差异有统计学意义（P＜0.01）。乳腺癌组与乳腺良性病变组TG、HDL－C水平差异存在统计学意义（P＜0.01和P＜0.05）。其余几项血脂在三组之间比较，均无统计学差异。（见表3）

表2 乳腺癌患者淋巴结转移组与无淋巴结转移组BMI、血清脂联素水平（±s）组别 例数 BMI（kg／m2） 脂联素（mg／L）有淋巴结转移组 44 24.32±2.56 7.05±2.65※※无淋巴结转移组38 24.01±4.27 10.42±2.27注：与无淋巴结转移组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01。

表3 三组受试者血脂含量比较（±s）项目 乳腺癌组 乳腺良性病变组 健康对照组TG 1.59±0.65※※＃＃1.17±0.67 1.08±0.62 TC 4.29±0.84 4.11±0.94 4.07±0.66 HDL－C 1.14±0.29※※＃ 1.31±0.34 1.37±0.34 LDL－C 2.67±0.85 2.63±0.91 2.52±0.95 APOA1 1.48±0.32 1.44±0.34 1.42±0.31 APOB 0.69±0.19 0.68±0.21 0.62±0.22注：与健康对照组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01，与乳腺良性病变组比较，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

2.4 乳腺癌的发病与多因素Logistic回归分析

以乳腺癌为因变量，脂联素水平、BMI、血脂为自变量，逐步剔除作用不显著的变量，结果显示：脂联素水平、BMI、TG、HDL－C纳入回归公式，BMI、TG 与乳腺癌的发生呈正相关，而脂联素、HDL－C与乳腺癌的发生呈负相关。OR值分别为1.120（95%CI：1.017－1.209），1.117（95%CI：1.046－1.193），1.879（95%CI：1.483－3.076）和 0.035（95%CI：0.007－0.162）

3 讨论

大多数流行病学研究也已证实肥胖与乳腺癌有关，一般认为体重与乳腺癌的发病成正相关，BMI是测量人体超重与肥胖的指标，国内外已把BMI作为研究肥胖与乳腺癌的关系的常用指标。杨玲［4］等研究提示：体重指数每增加一个等级，患乳腺癌的危险性相应增加（OR 4.76－10.76）。国际癌症研究署（IRAC）在病例对照研究和人群研究中都一致观察到：在绝经后女性中，无论是结肠癌还是乳腺癌都存在一个与超重和肥胖中度相关的相对危险（OR＜2.0）［5］。本次研究结果显示乳腺癌组BMI值高于正常对照组及乳腺癌良性病变组，有统计学意义（P＜0.05），这也以往的研究结果相一致。大量研究显示体重指数的增加与乳腺癌的发生有相关性，其影响机制可能是：体量指数增高即肥胖的病人尤其是绝经后肥胖的病人因其脂肪组织中的雄性激素前体雄烯二酮的增多以及芳香化酶的活性增加，促进体内雄烯二醇转化为雌激素，使血中游离雌激素的水平增高，而乳腺癌又是雌激素依赖性的一种肿瘤，从而促进乳腺癌的发生。

脂联素是由脂肪组织分泌的一种激素蛋白，在人体血浆中含量丰富，不仅在糖脂类代谢中发挥重要作用，其在与肥胖相关的乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展中也占据重要地位。本研究结果显示乳腺癌组脂联素值显著低于正常对照组，有统计学意义（P＜0.01），有淋巴结转移组脂联素值显著低于无淋巴结转移组，有统计学意义（P＜0.01），并且通过Logistic回归分析显示低脂联素血症可以增加绝经后乳腺癌的发病风险。Miyoshi等［6］研究也发现低脂联素血症水平的妇女乳腺癌危险高于高血清脂联素的妇女，表明血清脂联素降低与乳腺癌的发病风险呈正相关。Takaham［7］等发现在正常乳腺上皮细胞和乳腺癌上皮细胞中均存在脂联素受体（Adipo Rl和AdipoR2）。有研究发现脂联素能通过其受体抑制MCF27乳腺癌细胞的增殖［8］，因此脂联素通过其受体可直接抑制乳腺癌细胞增殖。实验研究表明脂联素在生理浓度范围内能明显抑制 MAD－MB－231癌细胞增殖，延长对脂联素的处理时间可以引MAD－MB－231细胞停止生长，甚至凋亡，说明脂联素对癌细胞生长有直接的控制作用［9］，也为低脂联素血症是乳腺癌发病危险因素学说加以佐证。脂联素参与乳腺癌的发生发展的机制尚不明确，但通过以往的实验研究可以从三个方面阐述其作用，1.脂联素通过在体内对乳腺癌上皮细胞的脂联素受体Adipo R1／R2起旁分泌／内分泌生长抑制作用从而抑制癌细胞有丝分裂［8］。2.脂联素可以诱导血管生成抑制作用［10］。脂联素通过抑制内皮细胞分裂与迁移，促进内皮细胞死亡凋亡及抑制血管平滑肌的生成［11］，从而抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长及转移。3.过调节雌激素、胰岛素发挥作用。雌激素可促进乳腺癌细胞的增殖，而脂联素水平与循环雌激素水平呈负相关。脂联素水平的降低导致胰岛素抵抗，慢性高胰岛素血症，胰岛素水平的升高导致肝脏组织中和血液中类胰岛素生长因子结合蛋白IGFBP1、IGFBP2水平降低，胰岛素和IGF1信号通道通过胰岛素受体及IGF1受体的结合激活信号通道，从而上调乳腺癌细胞的血管内皮生长因子（VEGF）分泌，促进乳腺癌细胞增殖抑制凋亡，从而促进乳腺癌的发生。

本研究对六项血脂指标与乳腺癌的关系进行统计分析，结果显示乳腺癌患者中TG水平高于正常对照组及乳腺良性病变组，而HDL－C低于正常对照组及乳腺良性病变组，差别均有统计学意义。其他四项血脂指标三组间比较均无统计性差异。经多因素Logistics逐步回归分析，结果显示TG为乳腺癌发生的危险因素，而HDL－C是乳腺癌的保护因素。邓芳［12］等研究也发现脂质代谢紊乱伴随肥胖是乳腺癌的发病危险因素。国外的研究资料表明，与健康人相比，乳腺癌患者存在较高血脂水平，且脂质代谢紊乱可能参与乳腺癌的发生发展，可能的机制是1.高浓度TG可以导致性激素结合蛋白（睾酮－雌二醇结合球蛋白）减少，产生高浓度的游离雌激素［13］，雌激素可以刺激乳腺癌细胞增殖，从而促进乳腺癌的发生与转移。2.血液中高浓度的脂质容易被氧化，生成脂质过氧化产物，产生过多自由基，从而导致细胞突变［14］。3.乳腺癌患者自身氧化－抗氧化功能失衡，导致参与抗氧化过程的维生素C（VitC）、维生素E（VitE）浓度下降，VitC、Vit E具有抗氧化功能，并能清除体内自由基、阻断致癌物的合成，Vit C是胆固醇转化为胆汁酸的限速酶7a－羟化酶的辅助因子，VitC浓度降低导致7a－羟化酶催化效率降低，胆固醇转化为胆汁酸受阻，血清胆固醇水平升高并且Vit C还能调节脂蛋白脂酶（LPL）的活性，VitC浓度降低导致LPL活性下降，从而导致血清中HDL－C浓度降低，TG浓度升高。

本研究发现低脂联素血症，体重指数增加及脂质代谢紊乱是乳腺癌的发病的危险因素，这也可说明脂联素与糖脂代谢异常可能是肥胖与乳腺癌相关的内在机制.血清脂联素水平可作为乳腺疾病诊断的一种临床标记物同时控制体重及积极干预脂质代谢异常预防乳腺癌发生的有效措施。

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