非小细胞肺癌脊柱转移治疗现状及进展

汤 宇，李 博，杨兴海，肖建如

目前，肺癌仍是全球肿瘤相关死亡的首要原因，在发达国家，肺癌的发生率占男性恶性肿瘤的首位，而非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的80%～85%［1］。肺癌是最容易发生骨转移的恶性肿瘤之一，据报道30%～40%的晚期肺癌会发生骨转移，而脊柱转移最为常见［2］。在脊柱转移癌中，肺癌来源占15%～29%［3］。随着检测手段、治疗药物、手术技术及器械的不断发展，NSCLC 脊柱转移的发生率正逐年上升。晚期NSCLC 患者发生脊柱转移后常常出现疼痛、椎体病理性骨折、脊柱不稳、高钙血症及脊髓压迫症引起的神经功能障碍甚至瘫痪。严重影响了患者的生命质量，加速患者死亡进程，具有较高的致残率和致死率。因此，NSCLC 脊柱转移的综合治疗也给临床医生带来巨大的挑战。目前，除了针对原发病灶的治疗，NSCLC 脊柱转移的治疗措施主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等，本文就NSCLC脊柱转移的临床治疗方式作一综述，以期临床医师优化选择。

1 手术治疗

1.1 开放手术

开放手术治疗的目的是尽可能切除肿瘤病灶，解除脊髓神经压迫，挽救神经功能，缓解疼痛，重建脊柱稳定性。在放射治疗尚未出现以前，手术治疗是脊柱转移癌合并脊髓压迫症的唯一治疗手段，随着化疗药物的发展，放疗的普及，特别是立体定向放射外科治疗的开展，单纯椎板切除术并未表现出其确切的效果，因此，手术治疗曾一度被摒弃。20 世纪80年代以来，随着手术方式的不断改进，脊柱重建内固定器械的不断发展，手术治疗在脊柱转移癌治疗方面再次引起临床医生的重视。

NSCLC 脊柱转移后往往引起神经压迫，治疗不当或延误可能引起永久性的神经损伤，因此及时合理的治疗尤为重要。Patche 等［4］的研究表明直接减压手术联合放疗对脊柱转移癌患者行走能力、大小便、肌力等神经功能恢复明显优于单纯放疗。而根据Weiss 等［5］的研究，大多数肺癌脊柱转移患者经过手术治疗后神经功能得到明显改善，Frankel 分级提升至少1 级，对于预期生存时间＞2 个月的肺癌脊柱转移患者，手术治疗是避免瘫痪的最好选择。Murakami 等［6］对6例肺癌脊柱局部转移的患者进行En-bloc手术治疗后，1例患者死于术后感染，1例死于心脏病，另外4例存活患者的平均生存时间为46.3 个月。本院诊治的NSCLC 脊柱单发转移患者行Enbloc 手术后经放疗、化疗及双磷酸盐抑制骨溶解治疗等辅助治疗后，部分患者术后随访存活时间＞5年。但考虑到手术相关并发症及预期生存时间短等因素，临床医师对手术患者的选择还是应该极其慎重。Tokuhashi 等［7］基于患者全身状况(差0分，中1 分，好2，分)、脊柱外骨转移灶数目(≥3 个0 分，1～2 个1 分，1 个2 分)、内脏转移情况(不可切除0 分，可切除1 分，无转移0 分)、肿瘤原发部位(肺、胃0 分，肝、肾、子宫及未知1 分，甲状腺、乳腺、直肠、肾上腺等2 分)、受累脊椎数目(≥3 个0 分，2 个1 分，1 个2 分)及脊髓受累情况(全瘫0 分、不全瘫1 分、无瘫痪2 分)对转移行脊柱肿瘤提出了较为完整的评分系统，对评分≥9 分者，建议手术治疗，而评分＜5 分者，则不宜手术治疗。Tomita 等［8］针对原发肿瘤的性质、内脏转移及骨转移情况提出了类似的评分系统，该评分系统在确定手术指征的基础上，结合骨肿瘤切除概念，提出了包括广泛性切除、边缘性切除及囊内切除的具体手术方式，弥补了Tokuhashi 评分系统的缺陷。目前多数学者认为对预计生存期＞6 个月的脊柱转移癌患者，且有以下情况者可考虑手术治疗［8］:①肿瘤侵犯破坏、病理骨折导致的脊柱不稳;②经非手术治疗无效的顽固性疼痛;③肿瘤引起脊髓压迫且神经功能进行性减退者;④需手术活检明确诊断者。而根据Tokuhashi等［9］的最近研究表明，生存期的评估是治疗方法选择的首要参考因素。目前尚无针对NSCLC 脊柱转移的评分系统，此类患者在临床治疗选择上可参照上述评分系统，并结合患者具体情况综合分析。

1.2 微创手术

目前针对脊柱转移癌临床应用较广的微创手术主要有经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)与经皮穿刺椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)。PVP 是指在影像系统的辅助下将骨穿刺针经皮直接穿刺经椎弓根向肿瘤侵犯的椎体内注入骨水泥，起到恢复椎体部分高度和加固椎体强度的作用，骨水泥在固化过程中释放的热量可在一定程度上使肿瘤细胞坏死，还能毁损神经末梢缓解疼痛。PKP 则是将球囊样装置置入椎体，球囊膨胀后将压缩的终板抬高，恢复椎体高度后撤除球囊，再将骨水泥注入球囊撑开的空腔内，该方法可以更大程度地恢复受累椎体的高度。Mikami 等［10］对69 名脊柱转移癌患者进行PVP 治疗，出院时疼痛视觉模拟量表(visual analog scale，VAS)评分明显改善，由术前7.3 分降低到1.9 分，平均改善率为73.3%。Pflugmacher 等［11］对31 名行PKP 的脊柱转移癌患者进行了1年的随访，结果显示椎体高度得到了明显的改善，有效的防止了后凸畸形的发生，VAS 评分也显著低于术前。NSCLC 脊柱转移可引起椎体溶骨性破坏，进而造成椎体塌陷，压缩性骨折。因此，对于有明显疼痛，预期寿命较短，且已有明显或极大可能发生的椎体压缩变形，或全身情况较差无法耐受开放手术的NSCLC 脊柱转移患者，可考虑行PVP 或PKP 手术治疗。上述2 种微创手术的主要并发症为骨水泥引起肺栓塞和骨水泥外漏入椎管，但临床上较为罕见。

2 非手术治疗

2.1 放射治疗(radiation therapy，RT)/体部立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)

RT 可以有效缓解脊柱转移癌引起的疼痛，术后放疗还能控制肿瘤的复发，是治疗脊柱转移癌的重要方法之一。尤其是对化疗敏感的肿瘤，如多发性骨髓瘤，生殖细胞瘤和淋巴瘤等，单一RT 对治疗肿瘤引起的脊髓压迫的有效率高达85%，而对于NSCLC 脊柱转移，RT 的效果取决于神经功能受损情况、肿瘤的范围、病程长短及患者的整体状况［12］。NSCLS 脊柱转移易引起椎体溶骨性破坏，根据Adamietz等［13］的研究表明，溶骨性破坏的病灶在经过适度剂量(20～30 Gy)的放疗后，2～3周可重新出现钙化，并于2 个月后达到峰值。RT 是一种治疗NSCLS 脊柱转移相对安全、有效的措施，尤其对于脊柱单发转移。但对已发生椎体压缩性骨折或脊髓压迫拟行手术治疗的患者，应在术后给以RT，根据本院的临床观察，术前化疗可增加术后感染、切口延迟愈合或不愈合的风险，可能是因为放疗对正常组织的损伤，降低了正常组织的抗感染能力，同时局部胶原组织增生，疤痕化所致。

最新出现的SBRT 技术是应用影像导航将高剂量的射线精确地投射到靶区，同时在脊髓和肿瘤界面形成一个明显的剂量衰减梯度，降低了脊髓损伤的风险。最近，Wang 等［14］对149 名脊柱转移癌患者进行SBRT 治疗，研究表明治疗4周后患者的疼痛明显缓解，0.5年后无疼痛主诉患者的比例从治疗前的26%升至54%。该研究中不包含伴有脊柱不稳或脊髓压迫的患者，而对于此类患者，应手术重建脊柱稳定性后再行SBRT 治疗。在控制局部复发方面，研究表明对有常规放疗史和无放疗史的脊柱转移癌，SBRT 治疗后1年有效率分别为83.3%和91.2%［15］。目前该技术已被广泛用于脊柱转移癌的治疗。作为放射外科学的一项新兴的治疗技术，SBRT 在一定程度上可以替代手术治疗，避免出血、感染、全身麻醉等手术相关风险，可作为NSCLS 脊柱转移患者非手术治疗的重要选择。值得一提的是，文献［16］报道SBRT 在治疗肺部肿瘤或脊柱转移癌后引起椎体塌陷或压缩性骨折，临床医生应警惕此类风险，并通过合理调整放射剂量，甚至预防性给以脊柱固定加以预防。

2.2 化学治疗

以铂类药物为主的联合化疗已被证明可以明显延长NSCLC 患者的寿命，目前仍然作为一线的标准化疗方案，临床上常与培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇或多西紫杉醇等联合用于NSCLC 的治疗［1］。NSCLC 脊柱转移属于晚期肺癌，化疗不仅对原发肿瘤进行治疗，同时还能有效控制脊柱转移病灶的生长。研究表明，顺铂在体外实验中可有效地抑制恶性肿瘤激活破骨细胞引起的高钙血症［17］。因此，对NSCLC 脊柱转移不伴有压缩性骨折和脊髓压迫症的患者，化疗可作为一线治疗方案。即使患者因转移灶引起的压缩性骨折或脊髓压迫行手术治疗，术后在机体条件允许情况下也应进行巩固化疗，因为手术无法消除所有的亚临床病灶，而化疗可以有效地消灭亚临床病灶，减少肿瘤的复发和转移。值得注意的是，部分患者由于神经功能受损较重，手术出血量大，术后机体情况差，在巩固化疗期间应密切观察不良反应情况，如定期监测血常规、肝肾功能，、以及观察患者心理变化等。因该类患者属于晚期，全身和局部状况多半不佳，需权衡利弊，谨慎制定合适的化疗剂量和疗程。

2.3 靶向治疗

靶向治疗是通过作用于靶分子阻断分子信号转导，从而影响肿瘤细胞的生长，以达到抗肿瘤目的。靶向药物主要包括表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)受体单克隆抗体、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体单克隆抗体。临床上用于对化疗不敏感或因机体情况差无法行化疗的NSCLC，也可与化疗联用，尤其对于EGFR 突变或过表达的NSCLC 女性、腺癌、无吸烟史的患者，疗效优于传统化疗。值得注意的是，大部分患者长期使用最终都会出现耐药性。最近研究表明，吉非替尼除了抗肿瘤生长，还有抑制骨吸收作用［18］，对NSCLC脊柱转移患者，吉非替尼能明显缓解疼痛，诱导正常的骨形成［19］。贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF的IgG1 型单克隆抗体，能与VEGF 异构体结合，从而阻断VEGF 与VEGFR 结合，以抑制VEGF 活性，阻断肿瘤新生血管细胞的信号传导，抑制肿瘤血管和肿瘤细胞生长，从而达到抗肿瘤的目的，其联合唑来膦酸被证实在鼠的人肺癌模型上能有效诱导成骨性变化。靶向治疗没有常见于细胞毒类药物的严重全身性毒性反应，且普遍具有良好的耐受性，是NSCLC 脊柱转移患者非手术治疗的一种有效措施。

2.4 抑制骨溶解治疗

双磷酸盐类药物可以结合于骨表面，抑制破骨细胞介导的骨质吸收及肿瘤引起的骨溶解，此类药物临床用于缓解恶性肿瘤引起的中到重度的骨痛，并能明显减少骨相关事件(skeletal-related events，SREs)的发生，如病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等。早期研究表明双磷酸盐类药物能有效控制乳腺癌、前列腺癌及多发性骨髓瘤引起的骨痛和防止病理性骨折的发生［20］。而Yasuda 等［21］的最新研究提示唑来膦酸不仅能减少肾癌骨转移SREs 的发生，还可能延长患者的生存期。欧洲的专家组认为NSCLC 患者在初诊时应常规进行骨扫描或PET 筛查骨转移，并进行监测，而一旦发生骨转移，应及时使用双磷酸盐类药物，此类药物可以预防或延迟NSCLC 患者发生进一步的骨转移，降低SREs 的发生，以及缓解骨痛［22］。我国学者用唑来膦酸联合铂类药物治疗32 名NSCLC 伴骨转移患者，治疗后疼痛程度减轻，镇痛药用量明显减少［23］。目前，唑来膦酸在国内应用较为广泛，对NSCLC 患者脊柱转移患者，在肾功能未受损情况下，应作为常规治疗措施。

狄诺塞麦(denosumab)是一种新型的人单克隆抗体，可通过与RANKL(是破骨细胞形成、发挥功能和存活的关键调节剂)结合抑制破骨细胞的激活，从而延迟SREs 和骨痛的发生。在一项随机双盲临床3 期研究中，乳腺癌骨转移患者使用狄诺塞麦组骨折和溶骨现象的发生率较双磷酸盐类药物组明显降低，且SERs 发生率也显著降低，首次发生SERs 的时间明显延长［24］，同样的研究结果也见于前列腺癌和NSCLC 骨转移患者［25-26］。而根据Scagliotti 等［27］的研究发现，使用狄诺塞麦和唑来膦酸治疗702例NSCLC 患者，前组的生存时间较后组延长1.4 个月，差异具有统计学意义。此外，狄诺塞麦引起的肾毒性较唑来膦酸更罕见，可能更适合与铂类联用治疗NSCLC 骨转移。但狄诺塞麦在国外批准上市时间短，目前在国内对于实体瘤骨转移患者中SREs 的预防应用较少。

2.5 其他治疗

疼痛是骨转移癌患者最常见的主诉，在一项1 021名NSCLC 参与的随机临床研究中，22%发生了骨转移，这些患者中有75%有不同程度的疼痛，50%认为疼痛影响了日常活动，且严重影响了生命质量［28］。而对脊柱转移患者，不仅有肿瘤引起的溶骨性破坏和局部细胞因子释放等因素导致的疼痛，还有脊髓或神经根受压引起的神经性疼痛，因此，镇痛是脊柱转移癌的主要治疗措施。镇痛药物应从首先选择非类固醇性抗炎药，其次是弱阿片类，若镇痛效果欠佳再选择强阿片类药物(吗啡)。需要注意的是对NSCLC 脊柱转移患者，因强阿片类镇痛药有呼吸抑制作用，对肺功能受损者应慎用，同时阿片类药物引起的恶心，便秘等不良作用也不容忽视。对于神经根或椎旁神经丛受压的患者，镇痛药物作用有限，必要时可能需要在受压神经根处注射麻醉剂封闭治疗。糖皮质激素可以通过抑制炎性反应缓解神经受压引起的疼痛，减轻神经水肿，改善神经功能。因此，在NSCLC 脊柱转移引起的脊髓神经压迫急性期可给予口服糖皮质激素治疗，保护神经功能。而对行手术治疗的患者，术后给予糖皮质激素治疗可促进神经功能的恢复。

由于脊柱解剖结构的复杂性和特殊性，NSCLC脊柱转移后易导致的椎体压缩性骨折，脊髓或神经根受压，引起的顽固性疼痛、瘫痪等症状，严重影响着患者生命质量并加速死亡进程。NSCLC 脊柱转移属于晚期肿瘤，临床上无法彻底治愈。因此，治疗的目的应该关注于如何提高患者的生命质量，同时最大程度的延长寿命。随着脊柱内固定器械的不断改进和手术技术的日益进步，脊柱转移癌已由以往的减压手术转变为较为激进、主动的肿瘤切除术。就目前而言，各种手术方式对于脊柱转移癌生存期的影响还没有循证医学的证据支持，由于受到伦理学影响，关于脊柱转移癌手术方式选择较难开展双盲对照研究［29］。而针对NSCLC 脊柱转移患者是否应该行手术治疗、手术治疗是否能真正改善患者的生命质量尚无前瞻性对照研究，是临床医生下一步研究的方向。NSCLC 脊柱转移临床表现较为复杂，除了外科干预，还需要包括肿瘤内科、放射科等多学科的参与，而临床医生只有充分了解各项治疗措施的优势，并结合患者实际情况，将其合理有效的整合，才能切实减轻患者疾病负担，提高生命质量。笔者认为进一步的研究除了关注各项治疗措施所带来的益处，还应注重于内科治疗及放疗或手术的最佳治疗时机，如此才能形成标准的治疗方案，有效指导临床治疗。

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