黄芪建中丸粘膜保护作用的现代医学配伍特点分析*

★ 龚海龙 黄小英 赵海梅 刘端勇 (.江西省乐安县人民医院传染科 乐安44000；.江西中医学院 南昌0004；.江西中医学院科技学院 南昌005)

黄芪建中丸粘膜保护作用的现代医学配伍特点分析*

★ 龚海龙1黄小英2赵海梅3刘端勇3**(1.江西省乐安县人民医院传染科 乐安344000；2.江西中医学院 南昌330004；3.江西中医学院科技学院 南昌330025)

黄芪建中丸常用于治疗胃溃疡等粘膜损伤性疾病，具有改善能量代谢以助修复、内皮保护以防渗透、调节免疫以御外邪、活血抗炎以解损伤等多方面的作用潜质，为其在各类粘膜损伤性病变中的应用拓宽了思路。

黄芪建中丸；粘膜保护；现代医学；配伍

黄芪建中丸出自张仲景《金匮要略》，由黄芪、桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣、饴糖所组成。原文中如是记载“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之”。黄芪建中丸主要用于慢性胃炎、胃溃疡等消化性疾病中的临床治疗和科研实验中，其对胃黏膜的保护作用研究较多，不仅疗效确切而且作用机制主要涉及改善能量代谢状态、调节免疫、提高防护水平、改善胃粘膜血流量、促进胃肠动力、调节生长因子表达、抗氧化等方面，尽管其主要药物的药理作用的组合并不完全等同于黄芪建中丸整体方剂的药理学作用，此处的分析在于提示黄芪建中丸各药物的组合存在如下可能性作用，仅作为本课题选择黄芪建中丸的参考性依据。

1 改善能量代谢以助修复

能量代谢指人体与外界环境之间的能量交换和人体内能量转移的过程。ADP转换成ATP等的高能键或ATP分解为ADP属于能量代谢的显著特征之一，其与细胞的生长发育、衰老凋亡、组织损伤和修复都有十分密切的关系。气的化生理论多被认为与现代生物化学中的生物氧化磷酸化理论相一致，这一点在一定程度上已经为现代医家所接受，故而认为气的生物学本质多与高能磷酸键形式的生物能相关[1]。黄芪作为常用的补气药，其主要有效成分与能量代谢相关的研究主要集中在线粒体能量代谢方面，如黄芪多糖可以提高静息状态下大鼠骨骼肌琥珀酸脱氢酶(SDH)、苹果酸脱氢酶(MDH)的活性，提高能源物质利用率，减少有害代谢产物生成，维持长时间的运动[2]；黄芪甲苷下调腹主动脉缩窄所致心肌肥厚大鼠的心脏全心质量指数(HMI)、左心质量指数(LVMI)、细胞横径(TDM)同时，明显下调ANPmRNA的表达，提示高剂量的黄芪甲苷具有抑制心肌肥厚，改善心肌能量代谢的作用[3]，而黄芪总甘对脑缺血再灌注后小鼠ATP、ADP含量、总腺苷酸池(TAN)值和Na+-K+-ATP酶活性的降低具有协同抑制作用[4]。甘草的主要成份之一异甘草素同样也具有调节能量代谢的作用，詹春等[5]采用反相高效液相色谱法检测异甘草素治疗后的学习记忆功能障碍小鼠脑组织ATP含量、腺苷酸池(TAN)水平和能量负荷值(EC)发现，异甘草素延长跳台实验中潜伏期，减少错误次数，减少Y型迷宫实验中累计电击次数，增加正确反应次数，剂量依赖性提高脑组织中ATP含量、TAN水平和EC值，提示异甘草素改善反复脑缺血再灌注小鼠认知功能障碍的作用途径可能与改善脑能量代谢有关。综上提示黄芪建中丸中的主要药物黄芪和生姜都具有明显的改善局部组织能量代谢的作用，且其对能量代谢的调节和组织损伤的修复呈相关性。

2 内皮保护以防渗透

血管内皮是分割血液和组织的屏障，通过内分泌、自分泌及旁分泌的形式产生多种生物活性物质，调节多种器官的功能。各种因素作用下，溃疡性结肠炎发病过程中中性粒细胞通过血管内皮抵达结肠上皮，导致隐窝炎、隐窝脓肿和溃疡等典型的组织损伤，而这一过程中血管内皮屏障功能的破坏、血管壁通透性增强是这一事件中的关键所在。因此加强内皮功能的保护，降低血管壁通透性，将有助于缓解炎性渗出。实验结果表明，不同基源和同基源的赤、白芍均对大鼠血瘀模型的血液流变学异常改变有良好的改善作用，能够使血清中NO增加，内皮素降低，具有活血化瘀作用[6]。尽管生姜有效部位对血清炎症因子IL-6、TNF-α的水平作用不明显，但可明显降低主动脉内膜中膜厚度，显著改善高脂血症造成的血管内皮损伤[7]。桂枝挥发油还可抑制炎症介质组织胺和前列腺素E的释放，清除过多的自由基(LPO、MDA)，从而保护心肌细胞膜和细胞不受氧化作用的损伤[8]。近来研究表明，黄芪多糖组分(APS-A1)能呈剂量依赖性地明显减轻甲基异柳磷对血管内皮依赖性舒张反应的抑制作用，也能降低内皮细胞单层通透性的增加，保护超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并下调丙二醛(MDA)浓度、升高一氧化氮(NO)浓度，从而实现对血管内皮的保护性作用[9]。由此可见黄芪建中丸中的主要药物如黄芪、桂枝、白芍、生姜等都具有不同程度、不同角度的血管内皮保护功能，从目前的研究来看，其主要涉及降低内皮素水平，抗氧化，抑制内皮细胞PKC活性，改善内皮细胞骨架蛋白结构，增加内皮厚度，以抑制内皮依赖性舒张反应、降低其单层通透性，从而实现对血管内皮的保护性作用，表明黄芪建中丸具有保护血管内皮屏障功能的基础，进而提示黄芪建中丸存在从保护血管内皮屏障功能的角度治疗溃疡性结肠炎的理论可能。

3 调节免疫以御外邪

溃疡性结肠炎(UC)是一种原因不明的肠道慢性非特异性炎症，尽管其发病机制仍不十分清晰，但一般认为，免疫反应的异常是UC发病的重要环节。因此调节机体的免疫水平是治疗溃疡性结肠炎的重要途径之一。

黄芪建中丸(汤)无论是整体方剂还是其主要组成成分都具有良好的调节免疫的功效。黄芪建中丸对胰腺外瘘康复有效应用的同时，外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4明显上升，CD8稍有下降，CD4/8的比值明显升高，提示黄芪建中丸可提高机体免疫功能，促使组织修复，缩短闭合时间[10]。黄芪建中丸(汤)在改善脾虚证模型气虚症状的同时，可增强IL-2活性、NK活性、升高IFN-γ水平[11]，升高大鼠胸腺指数、血清IgG和回肠粘液SIgA含量[80]，恢复红细胞计数、血红蛋白(HB)、血浆白蛋白含量、红细胞C3b-受体花环率(C3b-RR)、红细胞免疫复合物花环率(Ic-RR)、淋巴细胞转化率的正常水平。尽管黄芪建中丸作为整体的免疫功能调节作用还处于较为粗浅的研究状态，但仍然可以表明黄芪建中丸(汤)有增强机体免疫功能的作用[12]。

其他主要成分的免疫调节作用，研究最多的主要是黄芪，黄芪是补中益气的常用药物，现代研究表明黄芪及其主要成分可通过各种途径调节机体免疫功能，如黄芪可明显升高免疫器官重量指数；通过增加数量、促进成熟、活化表面活性因子等方式调节树突状细胞功能；促进单核-巨噬细胞系统、NK细胞活化；调节Th1/Th2细胞及细胞因子平衡；促脾淋巴细胞增殖；增强巨噬细胞的吞噬能力；促进红细胞免疫功能恢复；提高血中Tc、Th、IgG、IgM和C3水平；增强黏膜免疫功能等等，表明黄芪对特异性免疫系统、非特异性免疫系统以及粘膜免疫系统都具有广泛的调节作用[13]。而甘草号称“国老”，其甘草酸苷复方可使湿疹患者外周血CD4+T细胞明显增加，CD8+T细胞明显减少，CD4+/CD8+比值增加，IgE水平和嗜酸性粒细胞计数明显减少，使其总有效率达到95.00%[14]，甘草多糖则可增强迟发性超敏反应(DTH)，增高辅助性T细胞活性，使免疫器官增生，从而起到增强细胞免疫功能的作用；同时升高血清IL-2、TNF-α及卵清抗体生成水平、IFN-γ激发水平，说明甘草多糖在一定程度上能增强小鼠细胞免疫功能可能与促进辅助性T淋巴细胞释放细胞因子有关[15]。同时也可以降低Treg细胞比例，提高脾淋巴细胞转化率而发挥抗肿瘤免疫调节作用[16]。白芍总苷体内、外给药均能抑制胶原性关节炎(CIA)大鼠增高的T、B淋巴细胞增殖反应，还能显著降低脾淋巴细胞产生IL-2的能力以及腹腔巨噬细胞产生IL-1的能力[17]，还可升高Th1细胞比例，降低Th2细胞比例，升高Th1/Th2比值，进而调节T细胞亚群的分化，改善T细胞免疫平衡[18]，并通过提高CD4+CD25+FOXP3+比例发挥免疫调节作用，也可通过抑制T淋巴细胞转铁蛋白受体，从而抑制T淋巴细胞异常增殖，而对B淋巴细胞功能存在浓度促进和高浓度抑制的双向调节作用，且抑制巨噬细胞分泌IL-1、TNF、PGE2、NF-κB活性等等，这一切都说明白芍总苷可在多个环节影响细胞免疫体液免疫和炎症过程[19]。而大枣多糖则增强红细胞免疫和体液免疫功能，并对拮抗免疫抑制下红细胞免疫和体液免疫功能用[20]。综上所见，黄芪建中丸在整体上和各药主要成分都具有较为明显的免疫调节作用，为其从免疫调节角度治疗溃疡性结肠炎奠定了理论基础。

4 活血抗炎以解损伤

早期的血管造影和组织病理学研究表明，结肠粘膜微循环障碍是溃疡性结肠炎发病的重要特征之一[21]。黄芪建中丸改善血流状态主要体现在黄芪、桂枝、白芍三味中药上，黄芪甲苷能显著降低家兔全血黏度[22]，而黄芪多糖能改善微循环抑制血小板凝集扩张血管，降低血黏稠度[23]。桂枝内的桂皮醛、桂皮酸钠，可扩张血管，调节血液循环如增强冠脉血流量，改善冠脉循环；同时不同浓度下在体外能完全抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白，显著延长牛凝血酶凝聚人体纤维蛋白原时间，抑制血小板聚集，从而表明桂枝有显著抗凝血作用[24]。抗炎作用主要体现在两个方面，其一，桂枝与白芍的配伍，二者均具有抗炎作用，配伍后具有协同作用，如白芍桂枝配伍组明显降低丙二醛含量和弹性蛋白酶，抑制中性粒细胞CAMP-PDE活性，使大鼠鸡蛋清性足跖肿胀率明显减小，抑制小鼠二甲苯致耳肿胀程度，并明显优于各自单纯组，提示白芍桂枝配伍具有明显的抗炎功效，并具有协同作用[25]。其次，其他各自药物的抗炎作用。如桂枝提取物桂枝醇在体外抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等，其挥发油还可以抑制IgE所导致的肥大细胞颗粒反应[26]。黄芪醇提物对乙型溶血性链球菌、炭疽杆菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌等具有明显抑制作用，甘草黄酮类化合物、甘草多糖和甘草酸是其抗炎、抗变应性炎症的活性成分，其抗炎的作用机制涉及提高吞噬细胞的吞噬功能、减少巨噬细胞炎症介质生成与释放、抑制花生四烯酸代谢途径PGE2合成的关键酶、调节淋巴细胞数量与功能、抑制IgE抗体形成、抗炎症介质及前炎性细胞因子等密切相关[27]。白芍的抗炎镇痛机制可能涉及白芍中的有效部位能调节淋T、B巴细胞，单核巨噬细胞在增殖分泌吞噬等方面功能，抑制相关炎症介质的表达及NF-κB等信号通路，从而达到抗炎的目的[28]。生姜油抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀,大鼠蛋清性足肿胀、降低弗氏完全佐剂引起小鼠足肿胀，抑制纸片引起的小鼠肉芽肿组织增生、血清中NO水平的升高，对DNCB引起的小鼠迟发性皮肤超敏反应也有明显抑制作用[29]。由此可见，黄芪建中丸不仅具有良好的改善血液流变学的作用，同时具有良好的抗炎工作基础，为黄芪建中丸在改善结肠微循环障碍和局部炎性损伤方面的研究提供了科学的理论基础。

粘膜损伤是多种胃肠道疾病的主要病理特征，在粘膜损伤与粘膜修复的过程中，存在能量消耗、微循环障碍、炎症反应、免疫状态紊乱等多重病理状态的反复纠缠发作，黄芪建中丸具有改善能量代谢以助修复、内皮保护以防渗透、调节免疫以御外邪、活血抗炎以解损伤等多方面的作用潜质，为其在各类粘膜损伤性病变中的应用拓宽了思路。

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征稿启事

《江西中医药》所设的重点栏目有《明医心鉴》、《滕王阁医话》等。《明医心鉴》以介绍名老中医经验和中医临证心得为主，重点刊载中医关于疑难病的诊疗经验，要求观点、方法新，经验独到。《滕王阁医话》主要反映中医教学、科研、临床的一得之见，要求以小见大，有感而文，语言生动流畅，可读性强，富于知识性、趣味性。

江西省自然科学基金项目(项目编号：20122BAB215046)；2012年江西省卫生厅中医药科研计划(项目编号：2012A017，2012A159)

**通讯作者：刘端勇(1975.11-)，男，副教授，硕士，主要研究方向：肿瘤辨证与中药免疫药理，E-mail:liuduanyong@163.com

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2012-09-12)