利用空间环境服务于人类健康

刘长庭

解放军总医院 南楼呼吸科，北京 100853

随着我国航天事业的迅速发展，空间环境对生物影响的研究越来越受到重视。利用空间环境的特殊性来进行生物学研究，解决某些重大生命科学问题，造福人类健康，是航天医学研究的课题之一。

1 生物制药空间研究的意义

综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物原料以天然生物材料为主，包括微生物、细胞等。随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源，如用免疫法制得的动物原料、改变基因结构制得的微生物或其他细胞原料等。生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小、营养价值高。生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等，这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等。生物药物的阵营很庞大，发展也很快。目前全世界的医药制品已有一半是生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，它不仅比化学合成法简便，而且有更高的产量和活性。太空生物制药是通过航天搭载来实现的，具体说就是利用返回式空间飞行器，将生物制药菌种或细胞送入太空，在地面难以模拟的太空环境下，促进菌种或细胞的生长和变异，取得地面上无法获得的诱变效果，并且在返回地面后进行培育、筛选，得到生产性能优良的微生物菌种或细胞。太空中微重力、强辐射、高能粒子、交变磁场等多种独特的作用环境，可使生物发生一些基因变异。利用微生物和动植物细胞的航天搭载技术来生产出性状更好、更多的药物，已成为航天技术应用于制药行业的重要课题。发达国家近年对太空制药十分重视，美国已选出20种每克价值140万~3 000万美元的药物，准备进行空间生产，预计本世纪初就将会形成一个600亿美元产值的空间制药业[1]。利用空间环境的特殊性，研究生物制剂种子细胞和菌株的良性突变，可能是提高生物制剂产量和活性的有效途径。我们通过“神州八号”飞船搭载了一些生物工程菌株，返回地面后立即进行菌株筛选，到目前为止已经筛选出5株目的蛋白产量数倍高于地面菌株的重组人干扰素a1b基因工程菌菌株。

2 细胞学空间实验研究的意义

地面模拟和空间实验已表明微重力和辐射都可以影响细胞的基因表达，进而影响细胞功能。Ward等[2]利用含18 400个基因的芯片对模拟微重力后活化的T淋巴细胞基因表达分析，其中4%~8%的基因与对照表达有差异。Mangala等[3]用TK6人淋巴细胞在模拟失重状态和静止状态检测microRNA的表达发现了7个有明显差异的microRNA，并用基因芯片技术和PCR技术证明了在微重力状态下，转录因子EGR2、ETS1和c-Rel发生了改变，使表面的CD分子发生改变，进而导致免疫功能下降。Tian等[4]研究发现空间飞行能够调节小鼠肺脏细胞外基质，黏附、促纤维化分子，与其相关的基因发生了明显变化，促进了肺间质纤维化的发生。Pardo等[5]对2T3前成骨细胞10 000个基因表达分析，发现在微重力刺激下与对照组相比有88个基因明显下调，52个基因明显上调，其中与骨组织代谢相关的基因表达差异明显。Sheyn等[6]对经微重力处理的人骨髓间充质细胞的全部基因进行芯片分析发现，882个基因下调，505个基因上调，并经GO聚类分析显示成骨细胞和成软骨细胞基因表达下降，而脂肪细胞基因表达上升，这些改变与骨质疏松有着密切关系。空间微重力还可以导致一些细胞自身防御相关基因的表达发生改变，进而影响相关功能蛋白的表达量，例如：血管内皮细胞在微重力的环境下可以通过下调PI3K/Akt通路，上调NF-κB，解聚蛋白F-actin来诱导细胞的凋亡。空间微重力环境对基因改变的机制可能为：1)空间微重力可以直接或间接作用(如与细胞膜上的机械受体整合素相互作用或细胞质骨架的重排)，通过影响细胞骨架系统来影响细胞的基因表达；2)通过蛋白激酶C介导的信号转导途径和肌动蛋白微丝结构这两个微重力影响细胞信号转导重要靶点来影响基因的表达；3)微重力和辐射的协同作用。

大量空间飞行搭载实验和地面模拟实验表明，空间辐射可以影响细胞基因表达。细胞对空间辐射首先表现为防御性反应，参与细胞修复、细胞周期调控、细胞凋亡的基因表达发生改变，如：修复相关基因的改变、p53蛋白的积聚等。Andrea等在模拟空间重离子对乳腺癌细胞MCF-7的基因表达影响时，发现一些辐射敏感基因，如CDKN1A(p21/WAF)、GADD45a(GADD45)、GADD45b(MyD118)、RRM2b(p53R2)、BRCA2(FancD1)基因等，在不同的辐射源下基因表达不同，并且在辐射后信号传导和细胞修复的激活并不是相同的。Takahashi等研究发现即使是低空间辐射也会诱导p53发生明显的适应性反应，即诱导辐射抵抗、抑制凋亡、产生染色体畸变。Baluchamy等研究了暴露于高能质子流的肺上皮细胞通过氧化和抗氧化作用来诱导凋亡相关基因caspase-3和caspase-8发生突变，激活细胞死亡的细胞凋亡途径。空间辐射对细胞影响的可能机制：1)在辐射刺激下一些辐射敏感受体被激活，通过下游信号转导影响转录因子的活化使基因表达发生改变，主要有3条通路：热休克蛋白为主的通路，以MAPK为代表的磷酸化通路，p53为中心的信号转导通路；2)直接使基因发生突变，通过结构的改变来影响细胞基因表达。我们也通过“神州八号”飞船搭载了一些细胞，目前正在返回后的进一步研究中，以阐明某些疾病发病机制。

3 微生物空间实验研究的意义

人类进入太空环境后，由于受到失重、超重、噪声、辐射、心理等一系列外界因素改变，机体原有内环境稳态被打破，各系统先后出现不同程度的功能失调或组织结构的稳态改变，空间驻留人员免疫系统功能失调，导致机体易患多种感染性疾病和免疫疾病。研究表明，由于受到失重、超重等特殊因素的影响，在空间站中进行活动的驻留人员易发生感染、呼吸道和胃肠道疾病，严重时也可能诱发病毒感染，影响空间驻留人员的健康和工作。Stowe等[7]研究发现，这些疾病的发生与太空环境中免疫系统功能的改变有着直接关系。已有研究证实，在空间飞行的失重环境状态下，机体的免疫功能受到抑制，其中T淋巴细胞的免疫功能变化较为明显，主要体现在增殖减低、细胞因子分泌量减少和表面标志激活表达率降低等方面。另一方面，在微重力环境下，某些细菌的毒力和致病性可能会发生改变，对外界环境抵抗力增强以及对抗生素的敏感性下降。在空间站中已检测出包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等多种微生物，这些微生物出现生理生化和遗传性状等变异，使一些原本对人体和环境无害的微生物种群也会在毒力、抗生素敏感性等方面发生改变。Tixador等[8]通过对航天员的共生菌丛中分离出的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的研究发现，与地面对照相比，多黏菌素E和卡那霉素对大肠杆菌的最低抑菌浓度显著增加，苯唑西林、红霉素和氯霉素对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度也有较少增加。在没有抗生素存在的情况下，飞行中生长的葡萄球菌壁增厚，这种微生物形态的变化与地面上生长的耐万古霉素金黄色葡萄球菌相似。以上两方面的原因都将增加航天员发生感染的风险，有关微重力环境下细菌致病力以及药物敏感性变化的研究越来越重要。关于微重力对细菌致病力及药物敏感性的研究仍存在很多亟待解决的问题。我们利用此次神八搭载机会，搭载了肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和肠球菌等常见机会致病菌，目前已经进行了初步检测，发现肺炎克雷伯氏菌搭载突变株出现了明显溶血改变，较地面对照株溶血增强等现象，我们对这些改变的机理也进行了初步探索。希望为人类抗感染做出一点贡献。

1 陈秋潮．从太空来的神药［J］. 上海医药. 1997，（1）：44.

2 Ward NE， Pellis NR， Risin SA， et al. Gene expression alterations in activated human T-cells induced by modeled microgravity［J］. J Cell Biochem， 2006， 99（4）： 1187-1202.

3 Mangala LS， Zhang Y， He Z， et al. Effects of simulated microgravity on expression profile of microRNA in human lymphoblastoid cells［J］ .J Biol Chem， 2011， 286（37）： 32483-32490.

4 Tian J， Pecaut MJ， Slater JM， et al. Spaceflight modulates expression of extracellular matrix， adhesion， and profibrotic molecules in mouse lung［J］. J Appl Physiol， 2010， 108（1）： 162-171.

5 Pardo SJ， Patel MJ， Sykes MC， et al. Simulated microgravity using the Random Positioning Machine inhibits differentiation and alters gene expression profiles of 2T3 preosteoblasts［J］. Am J Physiol Cell Physiol， 2005， 288（6）： C1211-C1221.

6 Sheyn D， Pelled G， Netanely D， et al. The effect of simulated microgravity on human mesenchymal stem cells cultured in an osteogenic differentiation system ： a bioinformatics study［J］.Tissue Eng Part A， 2010， 16（11）： 3403-3412.

7 Stowe RP， Mehta SK， Ferrando AA， et al. Immune responses and latent herpesvirus reactivation in spaceflight［J］. Aviat Space Environ Med， 2001， 72（10）： 884-891.

8 Tixador R， Richoilley G， Gasset G， et al. Study of minimal inhibitory concentration of antibiotics on bacteria cultivated in vitro in space（Cytos 2 experiment）［J］. Aviat Space Environ Med， 1985， 56（8）：748-751.