CA19-9与胰腺癌放化疗之间的关系

邵银剑 王颖杰

1.安徽医科大学，安徽合肥 230032；2.解放军空军总医院肿瘤放疗科，北京 100142

胰腺癌恶性度高，预后差。早期症状不明显，约85%的患者诊断时已经是局部晚期或转移（Ⅲ期或Ⅳ期），5%～15%的胰腺癌患者能够手术切除[1]。即使早期胰腺癌手术切除后，其5年生存率仅有20%～30%[2]，手术不能切除的胰腺癌1年生存率仅5.5%～21%[3-4]。化疗、放疗、放化疗联合及新辅助放化疗成为局部晚期胰腺癌或转移胰腺癌最常用的治疗方式[5-6]。CA19-9作为胰腺癌最常用的肿瘤标志物在胰腺癌的临床应用中起了重要作用[7]，本文主要就CA19-9在胰腺癌放、化疗中的变化及CA19-9水平、治疗前后的变化对临床疗效的预测等方面进行综述。

1 胰腺癌患者血清CA19-9对放化疗的反应

放化疗作为局部晚期胰腺癌的主要治疗方式，其放疗的剂量分割模式、剂量及化疗方案尚无统一标准。在不同放疗技术及剂量分割模式和不同的化疗方案治疗后，治疗前CA19-9升高的患者完成治疗后大部分患者的CA19-9下降＞50%[8-10]。同样采用50.4 Gy/28次的剂量模式，Ko等[8]使用吉西他滨联合顺铂的化疗方案，63%（11/18）的患者CA19-9下降＞50%，其中7例完成全部治疗的患者CA19-9水平下降率全部大于50%。而Sudo等[9]采用S-1（替吉奥）化疗方案同步放化疗的Ⅱ期临床试验，93%（27/29）治疗前CA19-9升高的患者治疗后CA19-9下降＞50%。与上述两项试验不同，Koong等[10]进行的一项Ⅱ期临床试验研究，同步放化疗[5-氟尿嘧啶（5-Fu），调强放疗（IMRT）45 Gy/25次]后局部追加单次25 Gy的立体定向放疗，62%治疗前CA19-9升高的患者完成治疗后CA19-9下降＞50%。以上研究表明，对于治疗前CA19-9升高的患者，治疗完成后大多数患者的CA19-9下降＞50%。

治疗前CA19-9水平明显升高的胰腺癌患者放化疗后，CA19-9水平较治疗前明显下降[11-13]。Shen等[11]采用赛博刀高分次剂量模式治疗了20例局部晚期胰腺癌患者，治疗后CA19-9水平较治疗前明显下降（287U/mL比45U/mL，P＜0.05）。Small等[12]报道的一项多中心的Ⅱ期常规同步放化疗临床研究，治疗后 CA19-9 明显下降[（228±347）U/mL比（1241±2124）U/mL，P=0.006]。而 Small等[13]关于局部晚期胰腺癌同步放化疗联合贝伐单抗靶向治疗的Ⅱ期临床试验与上述研究相识的结果。以上研究表明治疗前CA19-9水平升高的胰腺癌患者放化疗后CA19-9水平明显下降，但未对治疗前、后CA19-9水平与胰腺癌放化疗预后相关性进行进一步研究分析。

2 治疗前CA19-9水平与胰腺癌放化疗预后之间的关系

治疗前CA19-9水平用于预测胰腺癌患者放化疗预后的研究已经取得了一定的成果[14-20]。Huang等[14]通过55例局部晚期胰腺癌的同步放化疗结果显示，当患者的CA19-9≤1000 U/mL和KPS＞80时，意味着更长的生存期（OS）和疾病进展时间（TTP）（均 P＜0.01），多因素分析提示CA19-9≤1000 U/mL和KPS＞80可作为胰腺癌良好预后的预测因子。Koom等[15]采用同步放化疗治疗的69例局部晚期胰腺癌的研究取得了与上述相似的结果：治疗前CA19-9＞1200 U/mL[中位生存期（MST），8 个月比 13 个月，P=0.002]， 治疗后 CA19-9＞100 U/mL （MST 17个月比10个月，P=0.0003），治疗后 CA19-9下降≤40%（MST 13个月比10个月，P=0.005），多因素分析示上述三因素是胰腺癌不良预后的危险因素。SAKK 44/00试验[16]通过分析175例胰腺癌化疗后CA19-9下降的结果发现，CA19-9低于中位数[59×ULN，ULN（20～37 U/mL）]时患者可获得更长的MST（5.8个月比10.3个月，P ＜0.0001）。安欣等[17]通过晚期胰腺癌化疗的结果显示：CA19-9＜682 U/mL的患者较CA19-9≥682 U/mL获得了更长的MST（9.6个月比5.1个月，P=0.001）。Wasan等[18]设计的一项吉西他滨联合阿西替尼和吉西他滨单药对照的Ⅱ期临床研究，吉西他滨组治疗前CA19-9水平较低的患者获得了更长的MST（12.2个月比5.0个月，P＜0.0001），在联合治疗组也得到了相同的结果。上述研究结果表明，治疗前CA19-9水平与胰腺癌放化疗预后关系密切，患者较低的CA19-9水平往往预示着更长的MST。这一结论在ESPAC-3的研究[19]以及RTOG9704试验[20]进一步得到了证实。而Schellenberg等[21]采用赛博刀单次剂量25 Gy联合化疗治疗16例局部晚期胰腺癌的结果显示，治疗前及治疗后CA19-9正常的患者MST较CA19-9水平一直升高者明显延长 （13.3个月比7.3个月，P＜0.01），但治疗前CA19-9水平正常的患者较CA19-9升高者MST延长，但差异无统计学意义（12.7个月比9.6个月，P＞0.05），这一结论与CORGI-U[22]同步放化疗的多中心试验研究结果相似：治疗前CA19-9低于中位值（773 U/mL）者获得了较长的MST，但两者之间无明显差异（19个月比11个月，P=0.63）。以上研究结果显示，胰腺癌患者治疗前较低的CA19-9水平预示着较长的生存期，但这种差异是否具有统计学意义尚需要进一步证实。

3 治疗后CA19-9下降幅度与胰腺癌放化疗预后之间的关系

虽然大部分治疗前CA19-9升高的患者治疗后CA19-9下降＞50%，但上述研究未能进一步明确CA19-9下降＞50%与胰腺癌放化疗后肿瘤缓解及预后之间的关系。治疗后CA19-9下降＞50%与胰腺癌的肿瘤缓解及预后之间的关系已经取得了一定的研究成果[23-26]。Rocha Lima等[23]通过对晚期胰腺癌吉西他滨单药或联合伊立替康的对照研究结果表明，无论是吉西他滨单药还是联合化疗，CA19-9下降＞50%均可作为肿瘤缓解的预测因子（NPV，阴性预测值 94.8%），CA19-9升高与肿瘤进展密切相关（PPV，阳性预测值 82.8%）。夏念信等[24]通过双途径化疗或联合放疗的对照研究，联合治疗组CA19-9下降较单纯化疗组明显（下降率＞50%为阳性，90.0%比22.2%，P＜0.05），联合组较对照组12个月的生存率和MST（50%比9.1%；13.1个月比8.7个月，均P＜0.05）明显提高，但作者未对CA19-9下降＞50%与生存率及MST之间的相关性进一步分析。Stemmler等[25]分析了87例晚期胰腺癌患者吉西他滨联合顺铂化疗的结果，93%（14/15）的影像上肿瘤缓解者CA19-9下降均≥50%，且对于CT单独评价的肿瘤缓解者而言，CA19-9下降≥50%的患者较CA19-9下降＜50%的患者获得了更长的 MST（295 d；95%CI：285～445 比 174 d；95%CI：134～198；P=0.022）。Wong 等[26]回顾分析了 75 例Ⅳ期胰腺癌吉西他滨联合顺铂及贝伐单抗靶向治疗的结果，当完成治疗后CA19-9下降＞50%时，患者获得了更长的 TTP（3.6个月比 1.8个月，P＜0.0001）和 MST（9.2个月比6.8个月，P＜0.0001）。以上研究均表明，通过有效的放化疗后CA19-9下降＞50%可获得更好的肿瘤缓解或更长的MST，但SAKK 44/00试验[16]结果显示，治疗后CA19-9下降≥50%较CA19-9下降＜50%获得了更长的MST，但两者之间差异无统计学意义 （10.1个月比 8.6个月，P=0.53）。综上所述，完成治疗后CA19-9下降≥50%的胰腺癌患者可以获得更长的MST，但是否具有统计学差异，尚需进一步证实。

以上研究均是基于CA19-9下降≥50%这一标准，尚有部分临床研究不以CA19-9下降≥50%为参考指标，而是以其他下降百分率为参考指标，得到了与下降≥50%相似的研究结果[15,17,26-27]。Wong等[26]研究结果显示，不仅CA19-9下降≥50%与放化疗预后密切相关，当CA19-9下降≥75%时，患者获得了更长的TTP（6.7个月比3.9个月，P＜0.0001）和总 MST（12.2个月比 7.5个月，P＜0.0001）。CA19-9下降≥25%时，得到了相同结果。安欣等[17]通过吉西他滨为基础的化疗方案治疗晚期胰腺癌得到了CA19-9下降＜25%（HR 0.248，P=0.001）的患者预后较差的结果，CA19-9下降≥25%还与肿瘤客观缓解率（47.8%比10.5%，P=0.002）和临床获益率（69.2%比 8.0%，P＜0.001）密切相关。Maisey等[27]通过接受化疗的154例胰腺癌患者的多因素分析显示，CA19-9下降≥20%与 OS密切相关（HR 1.9，95%CI：1.1～3.4，P=0.019）。而 Koom 等[15]69 例局部晚期胰腺癌同步放化疗的研究结果显示：治疗后影像学缓解者的CA19-9下降幅度明显高于未缓解者（中位值，93%比72%，P=0.002），肿瘤缓解与CA19-9的下降明显相关（P=0.03），且CA19-9下降≤40%是胰腺癌不良预后的独立危险因素 （P=0.005）。目前，基于上述研究所采用的CA19-9下降幅度标准，尚无结果相反的报道。

综上所述，CA19-9与胰腺癌放化疗的关系总结如下：治疗前CA19-9升高的胰腺癌患者在放化疗后大部分患者的CA19-9水平明显下降；治疗前患者较高的CA19-9水平，预示着较短的MST；治疗后CA19-9下降≥50%较CA19-9下降＜50%的患者MST延长：无论是治疗前较高的CA19-9水平还是治疗后CA19-9下降＜50%，患者MST较治疗前较低的CA19-9水平和CA19-9下降≥50%明显缩短，但这种差异是否存在统计学意义尚存在争议。当治疗后CA19-9下降的幅度采用50%以外的标准时 （20%、25%、40%、75%），其所得的MST分析存在统计学差异。

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