过程分析技术及其在药物结晶过程中的应用

晋 睿 师伯省

过程分析技术及其在药物结晶过程中的应用

晋 睿 师伯省

固体药物的晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性，因而对固体药物结晶过程的研究一直是制药工业中最关键的领域之一。由美国FDA提出的过程分析技术是新世纪以来制药工业最重要的进展之一，其宗旨是与工厂共同努力将新型的、有效的分析手段引入制药工业中，从而尽量减少制药过程中的失败和损失。鉴于在药物结晶过程中引入过程分析技术正在引起科研工作者的广泛关注，本文对相关的研究成果等进行简要概述，期望能给予相关工作者一些指导和帮助。

过程分析技术；药物；结晶过程；应用

传统的药品生产主要包括两个步骤，一是通过批处理过程得到最终产品；二是终产物的实验室分析和测试过程。由于将所有的分析和测试过程都放在了终产物阶段，不能及时发现和纠正生产过程中所出现的问题，也因此导致了很多失败和损失。尽管以前也有学者将在线过程分析技术（On-line process）引入制药工业中，但大都是只应用于质量控制的一个或少数几个孤立的监测指标，没有形成一个系统、科学、有效的质量控制体系。

过程分析技术包含了生产过程的设计、分析以及控制的一个系统性的过程。其目的通过对原材料、中间体及最终产物质量中的关键指标进行实时监测从而保证生产过程的高度可靠性。目前，已经有很多检测工具和手段应用于过程分析技术中，将这些工具中的一个或多个正确的组合起来，既能应用于生产过程中单个点的监测，也能够应用于整个生产过程的控制，从而保证科学的药物研发、生产和质量控制[1]。

在固体药物生产过程中，常要求原料药具有一定的晶型、粒度分布以及溶解度，而结晶技术是达到这一目的最理想也最简单的技术，药物结晶过程的研究也一直是制药工业的重中之重。传统意义上的结晶过程主要依靠的是经验主义，缺乏科学性，引入科学的、可量化的、有效的过程分析技术在药物结晶方面有重要的意义和优势。

1 过程分析技术在药物结晶过程中的应用

目前将过程分析技术应用于药物结晶过程的监测已经有一些研究成果，这些成果主要集中于以下几个方面，即传感工具、过程控制工具及化学计量学工具。

1.1 传感技术1987年Callis将过程分析技术按照分析操作区域与被分析区域的空间关系分为以下五类：近线（At-line）、连线（On-line）、在线（In-line）、离线（Off-line）以及非侵入性（Non-invasive）。在此过程中均需要对生产过程中的关键性变量（主要包括热力学变量和过程变量）进行持续监测和控制，因而合适的传感技术就显得尤为重要。

在这些技术中最具前景的传感技术主要有近红外光谱、拉曼光谱和化学成像技术[2-4]。目前，这些传感技术已经在其他行业取得了广泛的应用，而且有很多综述对其进行详细阐述，将这些技术和经验正确的应用于制药工业中能够少走很多弯路。

1.2 过程控制在传统的小批量制药工业生产中，过程控制并没有得到重视，再加上新过程的适应和实施往往需要很繁琐的认证和审批程序，使得过程控制技术即便在现今也没有取得广泛应用。幸运的是，由于传感技术以及相关基本理论的发展，为过程控制这一领域的发展提供了良好的契机。由此带动起来的发展主要有以下几个方向：自动化控制；将反馈机制与模型预测结合起来，并将这些信息应用到过程计划中已到达优化过曾策略的目的；由单变量分析转变为多变量统计过程控制。

可以预见的是，随着过程分析技术的广泛实施，过程控制技术在不久的将来一定会引起广泛关注，进而成为制药过程设计和实施的一个关键组成部分。特别是在制药行业的竞争不断加剧、成本和风险不断高涨的情况下，一个失控的过程是任何一个制药企业都不能承受的。

1.3 化学计量学化学计量学被定义为使用多变量数据分析和数学工具从化学数据中提取必要的信息。当今的在线和连线传感器能够实时的从化学过程中收集大量的数据，过程化学计量学的目的就是通过对大量的数据进行分析，进而通过监测、模拟和控制等手段为化学过程提供额外的信息[3]。

目前化学计量学已经在化学过程的模拟、模型化以及控制成熟并取得了广泛应用，它不仅能够帮助在过程设计阶段通过实验设计等手段优化一些可操作的变量，而且能够帮助理解和分析过程传感器收集的多变量数据[5-7]。

2 总结与展望

过程分析技术代表的是未来国际制药行业生产的发展方向，是一种具有创造性和生命力的药品生产方式。目前，我国由于GMP的实施，企业在生产设备等硬件的投入不断加大，但是在对于生产全过程的监测上主动性不强，这导致了在与国外产品的竞争中总是由于过程缺乏严谨、科学的数据和验证而处于劣势。我国制药企业如果能够在固体药物结晶过程中引入过程分析技术，在生产全过程中通过合理的评估潜在风险，制定规避策略，并通过合适的反馈机制实时地制定解决方案，不仅能够减少损失和失败，更重要的是能够促进我国制药行业整体水平的提升。

[1] FDA, FDA PAT page[Z]. URL http：//www.fda.gov/cder/OPS/ PAT.htm.

[2] Kueppers S, Haider M. Direct ionization technology principle and application of complex samples[J]. Anal.Bioanal.Chem, 2003, 376：313-315.

[3] Workman J J, Creasy K E, Doherty S, et al. Subchronic Exposure to Low Concentrations of Di-n-Butyl Phthalate Disrupts Spermatogenesis in Xenopus laevis Frogs [J]. Anal. Chem, 2001,73：2705-2718.

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