1例药物性肝损害患者的药学监护与体会

吴丹梅何兆培莫炫永黄 通

1例药物性肝损害患者的药学监护与体会

吴丹梅1何兆培2莫炫永3黄 通1

目的通过临床药师对1例药物性肝损害患者实施药学服务，探讨临床药师在治疗团队中的作用。方法针对具体病例从药物选择、不良反应监测等方面，为患者制订个体化治疗方案，提供合理化建议。结果临床药师在本次药学服务中及时发现药物不良反应及相互作用，提出应对措施，提高了临床药物治疗水平。结论在临床治疗过程中，临床药师针对患者的实际情况开展药学服务是必要的。

药物性肝损害；不良反应；临床药师；药学监护；体会

许多慢性疾病的患者需要长期药物治疗，在治疗过程中难免会引起药物性肝损害，尤其是老年人。因此对特殊人群实施药学服务与用药教育，对促进临床合理用药、提高药物治疗效果、避免和减轻药品不良反应具有重要意义。以下是临床药师针对药物性肝损害患者所提供的治疗方案调整和药学服务案例。

1 病史摘要

患者，男，78岁，体重48kg，因发现“右侧腹股沟区可复性肿物1月”入院。患者1个月前无明显诱因出现活动时和举重物时右侧腹沟区有肿物脱出，未坠入阴囊，无胀痛感，卧位可缩小或消失，但立位或咳嗽时可再脱出，症状反复发作，无腹痛、腹胀、黑便，无恶心、呕吐，无小便困难，无畏寒、发热。遂就诊我院，门诊拟“右侧腹股沟斜疝”收住我科。发病以来，精神尚可，睡眠一般，食欲正常，大小便正常，体重无明显变化。查体：体温36.5℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压：100/64mmHg。生命征平稳，神清，结膜、口唇、甲床稍苍白，桶状胸。立位时右侧腹股沟区可见一肿物脱出，呈蒂柄状，约4cm×3cm，质软，无触痛，上界不清，表面光滑，局部皮肤无异常，卧位肿物可用手还纳。余查体无阳性体征可记。辅助检查：ALT：303U/L↑；AST：181U/L↑；GGT：320IU/L↑；ALP：447IU/L↑；TBIL：17.8μmol/L↑；DBIL：8.2μmol/L↑；TBA：20.1μmol/L↑；UREA：11.76mmol/L↑；CREA：173.4μmol/L↑；尿酸：281.49μmol/L；PT：15.9s↑；T-INR：1.37↑；APTT：63s↑； FIB：4.17g/L↑；HGB 89.00g/L↓，腹部B超、肝炎病毒血清学、自身免疫性肝炎抗体及免疫球蛋白均未见明显异常。既往史：2个月前发现IgA肾病、慢性肾功能不全、肾性贫血、痛风，规律服用金水宝3粒 t.i.d.×57d、雷公藤多苷片20mg t.i.d.×57d、氯沙坦钾50mg q.d.×57d、非那雄胺5mg q.n.×57d、琥珀酸亚铁0.1g t.i.d.× 57d、叶酸10mg t.i.d.×57d、双嘧达莫片25mg t.i.d.×57d、别嘌醇0.1g t.i.d.×53d、碳酸氢钠1g t.i.d.×53d、尼美舒利缓释片0.2g q.d.×49d。30年前行左腹股沟斜疝术；6个月前行前列腺电切术；否认高血压、冠心病、糖尿病、肝炎、传染病史，无输血史，无食物、药物过敏史。入院诊断：右腹股沟斜疝；IgA肾病、慢性肾功能不全、肾性贫血；痛风；药物性肝损害。

2 主要治疗过程

患者为78岁老年患者，存在基础肾脏疾病，入院时查肝功能、凝血功能出现明显异常，提示存在明显的肝损害，手术延迟。医师请临床药师共同讨论导致患者肝损伤的原因及治疗。经查腹部B超、相关肝炎病毒血清学分析、自身免疫性肝炎抗体及免疫球蛋白检测均正常，可排除血吸虫、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻等原因引起的肝损害。按照药物性肝损伤诊断标准，考虑该患者为药物性肝损害。因此入院后给予停用相关药物、保肝、纠正凝血功能、纠正贫血等治疗措施。

3 分析与讨论

药物性肝损害是指在应用治疗剂量的药物过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。药物性肝损害中只有少部分是由剂量、毒性药物引起，绝大多数是特应性反应，机制尚未明确，难以预测[1]。治疗药物性肝损害的关键是停用和避免使用诱发肝损伤的药物，包括结构类似的药物，以防止同类药物之间的交叉毒性反应[1]，同时给予保肝治疗，纠正凝血功能障碍等治疗，防止其它并发症的发生。

3.1 排查与停用肝损害药物在患者服用的药物中尼美舒利、别嘌呤醇、雷公藤多苷均会影响肝功能。尼美舒利为选择性非甾体抗炎药物，主要通过抑制COX-2活性，发挥解热镇痛和抗炎作用，可影响血小板的功能，延长凝血时间；最大单次剂量不超过0.1g，疗程不超过15天。近年来，国内外已陆续报道了尼美舒利引起急性肝炎、肝损害、肝衰竭、消化性溃疡、肝肾综合征等不良事件，有报道称服药2～4周即可出现上述症状[2]。另有文献报道多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害，甚至引起死亡的病例报告[3]。国内外亦有别嘌呤醇引起药源性肝病、急性肝损伤、严重肝损害的报告[4]；有文献提示该药物可使ALT升高，可引起肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、过敏性肝坏死[5]，导致肉芽肿性肝炎的发生，伴不同程度的肝炎和胆汁淤积[1]。服用雷公藤多苷的患者约有1/4～1/3会发生转氨酶升高，多发生在用药2～4周，亦有引起急性肝损伤的报道[6-7]。

该患者在服用上述药物前检查肝功、凝血均正常，连续服用上述药物，期间未复查，直至此次入院。入院后辅助检查提示肝脏转氨酶升高，凝血功能异常，排除其它原因引起的肝损害，考虑药物性肝损害可能性大。该患者服药时间长，剂量大，尤其是尼美舒利，剂量达到0.2g/d，在别嘌呤醇及雷公藤多苷共同作用下，导致严重的肝损害。根据SFDA《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》，满足“①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系；②反应符合该药物已知的不良反应类型；⑤反应/事件不可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗的影响来解释。”这三条，药师建议医师暂予以停用上述药物。其余药物说明书中未提及肝损害不良反应，亦无相关文献报道，因患者有IgA肾病与肾性贫血，故氯沙坦钾、琥珀酸亚铁、叶酸、双嘧达莫、金水宝继续使用，医师采纳了药师的建议。

3.2 保肝药物的选择在停用可疑药物的同时予以保肝治疗。目前临床上治疗药物性肝损伤的药物包括抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生的干预剂或膜损伤的修复剂，使用原则上不超过三种[8]。医生考虑患者年纪大，基础疾病多，从减轻肝脏代谢负担和药物经济学两个方面考虑，为减轻药物对脏肝的损害，选用还原型谷胱甘肽、复方甘草酸单铵S、护肝片三种药物共同保肝治疗。还原型谷胱甘肽是体内重要的抗氧化物之一，通过补充肝内-SH基团，保护细胞膜内含-SH的酶和蛋白质不被破坏，对抗自由基对肝脏的损害[5]；复方甘草酸单铵S具有抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用，可通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥抗肝损害作用[5]；护肝片由五味子、茵陈、猪胆粉、柴胡、板蓝根、绿豆六种药物组成的纯中药复方制剂，能疏肝理气、健脾消食，具有降低转氨酶的功效。采用这三种不同机制的保肝药物对其进行治疗，保护肝细胞免于损伤，促进损伤的肝细胞再生。

治疗10天后，患者血钾低至3.2mmol/L，予氯化钾缓释片补钾治疗3天后复查为2.9mmol/L，药师考虑为复方甘草酸单铵S中所含的甘草酸所致[9]，医生表示赞同，予以停用，并改用门冬氨酸钾镁继续保肝、补钾治疗。门冬氨酸钾镁中的门冬氨酸作为体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起着重要作用，对细胞亲和力强，可作为钾、镁离子的载体，助其进入细胞内，提高细胞内钾、镁的浓度，加速肝细胞三羧酸循环，对改善肝功能[5]。治疗7天后，患者血钾浓度为4.5mmol/L。

3.3 纠正凝血障碍经上述保肝治疗1周后，患者肝酶显著降低，但凝血功能尚未改善，医师予VitK1 30mg+NS 500ml iv.gtt.q.d.促进肝脏合成凝血因子。VitK1为脂溶性药物，不是真溶液，在该溶媒中溶解度情况未明，用药说明书也未收载，属于说明书外用法，存在安全隐患。且VitK1注射液辅料所含吐温-80为表面活性剂，有溶血作用，一般仅用于肌肉注射剂的处方组成；另VitK1为一种遇光易氧化的物质，稀释后，长期放置静滴，易变色、降解，降解产物可引起药物不良反应，故修改VitK1用法为10mg i.m.q.12h。

3.4 治疗结果经过20余天的保肝系统治疗后复查，ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA等肝酶指标均降至正常，凝血常规四项正常，顺利行右斜疝无张力修补术，术后恢复良好，病情好转出院。

4 总结与体会

药物犹如一把“双刃剑”，在防病治病的同时也会不可避免地带来不良反应。在参与该患者的临床实践中，临床药师深深的体会到：对于特殊人群，如老年人、儿童、孕妇、肝、肾功能不全患者，应发挥临床药师的作用，做好用药教育，加强药学监护，提高患者的用药安全；当发现药源性疾病时，临床药师应利用自身的专业优势，与医师组成一个团队，共同排查怀疑药物，共同制订治疗方案、选择合适的药物，特别是个体化用药指导，注意药物之间相互作用和药品的ADR等。这是临床药师工作的切入点，也是临床药师工作的闪光点。

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[3]田艳平,韩健,崔向丽.尼美舒利致肝功能异常1例[J].中国药师,2009,12(8)：1137.

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R595.3

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吴丹梅，主管药师，本科学历；E-mail：18950626813@189.cn。